Evaluación de XYA02 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Formulario(s) de consentimiento informado firmado(s) obtenido(s) en la fase de selección.

2. Presenta un tumor recurrente/refractario elegible con enfermedad medible según RECIST 1.1 en la fase de selección.

3. Edad ≥ 18 años en la fase de selección, confirmada a discreción del investigador.

4. Estado funcional según la escala ECOG de 0-1 en la fase de selección.

5. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mcL en la fase de selección.

6. Hemoglobina ≥ 9,5 g/dL sin transfusión de glóbulos rojos (GR) en los 14 días previos a la fase de selección.

7. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mcL en la fase de selección.

8. Aclaramiento de creatinina estimado (ACe) > 60 mL/min en la fase de selección. Alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × el límite superior de la normalidad (LSN) en la fase de selección.

9. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN en la fase de selección; en pacientes con antecedentes documentados de síndrome de Gilbert ≤ 3 × LSN.

10. Al menos 28 días desde el tratamiento con terapias basadas en anticuerpos monoclonales en la fase de selección.

11. Al menos 5 vidas medias desde el tratamiento con quimioterapia e inhibidores de moléculas pequeñas en la fase de selección.

12. Al menos 28 días desde terapias experimentales no incluidas anteriormente en la fase de selección.

13. Al menos 28 días desde la radiación a más del 30% de la médula ósea o una radiación de campo amplio en la fase de selección. La radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de los 14 días de la primera dosis del fármaco del estudio es aceptable. (En caso de pacientes tratados con radioterapia, las lesiones irradiadas previamente no deben considerarse una lesión objetivo en la tomografía computarizada [TC] a menos que se documente evidencia de crecimiento/progresión de la enfermedad).

14. Al menos 28 días desde una cirugía mayor o un traumatismo significativo con recuperación de las reacciones adversas (RA) a Grado 1 o al estado basal según la escala NCI-CTCAE en la fase de selección.

15. Disponibilidad de tejido de archivo o, si no está disponible, disposición a someterse a una biopsia tumoral si un procedimiento de biopsia de bajo riesgo es factible en la fase de selección.

16. Tiene una esperanza de vida de ≥ 3 meses en la fase de selección.

Criterios de inclusión adicionales para la Fase 1 (Escalamiento de dosis y ampliación):

17. Presenta un cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, recurrente o refractario (no escamoso), cáncer de ovario (seroso de alto grado), adenocarcinoma gástrico/esofágico/GEJ o CRC con confirmación patológica en la fase de selección.

18. El paciente debe haber presentado progresión, recurrencia o refractariedad a al menos 1 terapia sistémica previa, sin una opción de tratamiento estándar disponible y sin opciones de tratamiento alternativas satisfactorias. No más de 4 líneas de terapia sistémica previas para enfermedad avanzada, recurrente o refractaria en CPNM y cáncer de ovario, y no más de 3 líneas de terapia sistémica previas en adenocarcinoma gástrico/esofágico/GEJ o CRC (excluyendo la quimioterapia adyuvante).

Criterios de inclusión adicionales para la Fase 2 (Ampliación de la cohorte):

19. Cohortes para 5 tipos de tumores prioritarios diferentes y 1 cohorte de "basket" que sean avanzados/irresecables o metastásicos en la fase de selección, según los siguientes criterios:

1. Cohorte 2A: CPNM no escamoso. CPNM localmente avanzado o metastásico (no escamoso) con confirmación histológica que haya recurrido o sea refractario a la quimioterapia basada en platino y/o un inhibidor del punto de control inmunitario (en combinación o secuencial). Los pacientes con mutaciones de EGFR o linfoma anaplásico de células grandes (ALK) deben haber sido tratados con la terapia dirigida apropiada. Los pacientes deben haber recibido no más de 3 regímenes de tratamiento previos para la enfermedad avanzada (excluyendo la quimioterapia adyuvante y/o la inmunoterapia).

2. Cohorte 2B: Cáncer de ovario. Cáncer de ovario seroso de alto grado avanzado o metastásico con confirmación histológica que haya recurrido o sea refractario a al menos 1 línea de quimioterapia previa y que no tenga otras opciones de tratamiento satisfactorias. Los pacientes deben haber recibido no más de 3 regímenes de tratamiento previos para la enfermedad avanzada (excluyendo la quimioterapia adyuvante o el régimen de mantenimiento).

3. Cohorte 2C: Adenocarcinoma gástrico/esofágico/GEJ. Adenocarcinoma gástrico, esofágico o GEJ avanzado o metastásico con confirmación histológica que haya recurrido o sea refractario a al menos 1 línea de terapia previa. Los pacientes deben haber recibido no más de 3 regímenes de tratamiento previos para la enfermedad avanzada (excluyendo la quimioterapia adyuvante).

4. Cohorte 2D: CRC. CRC avanzado o metastásico con confirmación histológica que haya recurrido o sea refractario a al menos 1 línea de terapia previa. Los pacientes con mutaciones de BRAF están excluidos. Los pacientes deben haber recibido no más de 3 regímenes de tratamiento previos para la enfermedad avanzada (excluyendo la quimioterapia adyuvante).

5. Cohorte 2E: Cáncer de páncreas. Cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico con confirmación histológica que haya recurrido o sea refractario a al menos 1 régimen de tratamiento sistémico previo. Los pacientes deben haber recibido no más de 3 regímenes de tratamiento previos para la enfermedad avanzada (excluyendo la quimioterapia adyuvante).

6. Cohorte 2F: Tumor agnóstico. Tumores sólidos avanzados o metastásicos con confirmación histológica distintos de los de las cohortes 2A a 2E que hayan recurrido después del tratamiento sin una opción de tratamiento estándar disponible. Las indicaciones tumorales en este grupo se seleccionarán en función de los datos de la fase 1 y los datos preclínicos.

Criterios de exclusión:

1. Ha sido refractario (no ha presentado respuesta tumoral) al tratamiento previo con un conjugado anticuerpo-fármaco inhibidor de la topoisomerasa 1 (TOP1), a discreción del investigador.

2. Presenta antecedentes médicos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (clases II-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA]), fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) documentada previamente < 50% o arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento en la fase de selección y a discreción del investigador.

3. Presenta antecedentes médicos de infarto de miocardio o angina inestable clínicamente significativos en los 6 meses previos a la fase de selección, a discreción del investigador.

4. Presenta un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 milisegundos (ms) en hombres y > 470 ms en mujeres, según un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en triplicado realizado en la fase de selección.

5. Presenta antecedentes médicos de enfermedades pulmonares clínicamente significativas (p. ej., neumonía intersticial, neumonitis, fibrosis pulmonar y neumonitis por radiación grave) o se sospecha que padece estas enfermedades por imagen en la fase de selección, a discreción del investigador.

6. Presenta una infección no controlada que requiera inyección intravenosa de antibióticos, antivirales o antifúngicos en la fase de selección, a discreción del investigador.

7. Presenta antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis B o C en la fase de selección. Si presenta antecedentes de hepatitis, la infección activa por hepatitis B se define como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo o ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (VHB) (ADN) positivo; y la infección activa por hepatitis C se define como ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (VHC) (ARN) positivo.

8. Es una madre lactante (también se excluirá a las mujeres que estén dispuestas a interrumpir temporalmente la lactancia) o está embarazada, según lo confirmado por las pruebas de embarazo realizadas en los 7 días previos a la fase de selección.

9. Pacientes de ambos sexos que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos en la fase de selección (p. ej., uso concomitante de un espermicida y un método anticonceptivo de barrera, anticonceptivo intrauterino durante el estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis de XYA02).

10. Presenta metástasis cerebrales activas clínicamente, definidas como no tratadas y sintomáticas, o requiere terapia con esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados en la fase de selección y a discreción del investigador. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas pueden incluirse en el estudio si no requieren tratamiento con radioterapia o cirugía, no requieren tratamiento con esteroides y no presentan lesiones cerebrales no tratadas > 20 mm de tamaño.

11. Presenta toxicidades no resueltas de la terapia antitumoral previa, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia y la linfopenia) que aún no se han resuelto a Grado ≤ 1 o al estado basal según la escala NCI-CTCAE en la fase de selección. Los pacientes con toxicidades crónicas de Grado 2 pueden ser elegibles a discreción del investigador (p. ej., neuropatía periférica, endocrinopatías).

12. Presenta una enfermedad médica concomitante que aumentaría el riesgo de toxicidad en la fase de selección.

13. Presenta hipersensibilidad conocida a cualquiera de las sustancias activas o los excipientes del producto farmacéutico en la fase de selección.

14. Presenta múltiples neoplasias primarias en los últimos 3 años, excepto el cáncer de piel no melanoma adecuadamente extirpado, la enfermedad in situ tratada de forma curativa, otros tumores sólidos tratados de forma curativa o el cáncer de mama contralateral en la fase de selección.