NIMBLE-CRC: Neoinmunomodulación antes de la cirugía en el cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito, que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo. Se debe obtener un consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
• Adulto, hombre o mujer, de entre 18 y 80 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Adenocarcinoma de colon confirmado histológicamente, que sea susceptible de resección con intención curativa.
• Solo son elegibles los participantes con CRC pMMR/MSS. El estado de microsatélites debe determinarse según el estándar de práctica local (por ejemplo, inmunohistoquímica y/o PCR, secuenciación de nueva generación). Los sujetos con resultados desconocidos o indeterminados para cualquiera de las pruebas en el momento de la inclusión no son elegibles.
• Función orgánica y de la médula ósea adecuada, según se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos: ≥ 1.500/µL
• Plaquetas: ≥ 100.000/µL sin transfusión en los 2 semanas previos a la recolección de la muestra de laboratorio de cribado.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Esto puede ser hasta 3 veces el LSN si se documenta el síndrome de Gilbert.
• AST y ALT ≤ 3 veces el LSN institucional.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN y EGFR ≥ 40
• Estado funcional ECOG (PS) de 0 o 1.
• Relación proteína-creatinina en orina ≤ 1 mg/mg de creatinina.
• INR ≤ 1,5 y aPTT ≤ 1,2 veces el LSN
• Enfermedad medible, según lo determinado por RECIST v1.1.
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el curso del estudio y durante los siguientes períodos después de la última dosis de tratamiento (lo que ocurra más tarde). Se requiere un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (enumerado en el apéndice). Además, los hombres deben aceptar no donar esperma y las mujeres deben aceptar no donar óvulos para fines de reproducción durante estos mismos períodos.
• Hasta 186 días después de la última dosis de zanzalintinib o 120 días después de retifanlimab (lo que ocurra más tarde) para mujeres en edad fértil (WOCBP) o hasta 96 días después de la última dosis de zanzalintinib o retifanlimab (lo que ocurra más tarde) para hombres.
• Al menos enfermedad T3 o con ganglios linfáticos locales agrandados patológicamente en la imagen prequirúrgica.

Criterios de exclusión:

• Síntomas de obstrucción clínica o inminente obstrucción clínica, incluida una estreñidez grave, náuseas y vómitos, u otros, según lo determine el investigador principal.
• Tumor que invade el tracto gastrointestinal desde vísceras externas.
• Úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda.
• Terapia sistémica con agentes inmunosupresores en los 7 días anteriores o uso de cualquier fármaco de investigación en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del ensayo.
• Exposición previa a cualquier agente de bloqueo de puntos de control inmunitarios o cualquier otro agente inmunomodulador utilizado para la terapia antineoplásica en los últimos dos años.
• Enfermedad maligna previa (distinta de la malignidad objetivo que se va a investigar en este ensayo) en los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, a menos que haya estado libre de enfermedad durante más de 2 años o se considere que no hay posibilidad de interferencia con el estudio actual (como cáncer de piel basal o escamoso, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama).
• Recepción de cualquier trasplante de órganos, incluido el trasplante de células madre alogénicas.
• Enfermedad autoinmune activa que pueda empeorar al recibir un agente inmunostimulante, como la artritis reumatoide, que, en opinión del investigador, pueda afectar la tolerancia o la capacidad del sujeto para participar en el ensayo.
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales o componentes de la formulación del fármaco de retifanlimab o zanzalintinib.
• La paciente está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada mientras está inscrita en el estudio, hasta el final de la visita de finalización del tratamiento.
• Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase III de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de inicio reciente (comenzada en los últimos 3 meses), infarto de miocardio hace menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio.
• Arritmias cardíacas no controladas.
• Hipertensión mal controlada, definida como una presión arterial consistentemente superior a 140/90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo.
• Proteinuria persistente de grado 3 o superior de la NCI-CTCAE. Se permite un resultado de prueba de tira reactiva en orina de 3+ o anormal, según el tipo de tira reactiva de orina utilizada, si la excreción de proteínas (estimada por la relación proteína/creatinina en orina en una muestra de orina aleatoria) es < 3,5 g/24 horas.
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
• Trastornos gastrointestinales agudos significativos con diarrea como síntoma principal, por ejemplo, enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea de grado ≥ 2 de la NCI CTCAE de cualquier etiología que no sea secundaria al cáncer de colon.
• Participantes con una enfermedad autoinmune activa o conocida. Los participantes con diabetes mellitus tipo I (T1DM), hipotiroidismo que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo pueden participar.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión sistémica en exceso de las dosis de mantenimiento fisiológicas de corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente).
• Se permite la terapia de reemplazo fisiológico de corticosteroides a dosis ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente para insuficiencia adrenal o pituitaria en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Los participantes con asma que requieren el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones locales de corticosteroides pueden participar.
• Los participantes que utilizan corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares o intranasales (con absorción sistémica mínima) pueden participar.
• Se permiten cursos breves de corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o los medicamentos de premedicación estándar relacionados con el estudio.
• Infecciones activas que requieren antibióticos, antifúngicos o antivirales sistémicos en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Ha recibido una vacuna viva en los 28 días anteriores al inicio previsto del tratamiento del estudio (las vacunas de ARNm no se consideran vacunas vivas).

Nota: Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, sarampión, paperas, rubéola, varicela-zóster, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacunas contra la fiebre tifoidea. Las vacunas contra la gripe estacionales para inyección son generalmente vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la gripe intranasales son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Los participantes masculinos con potencial reproductivo deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar tener hijos desde el cribado hasta 180 días después de la última dosis de retifanlimab.
• Participantes con valores de laboratorio en el cribado definidos en la Tabla 1.
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms en los 14 días anteriores al electrocardiograma (ECG) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos venosos clínicamente significativos previos en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Se permite a los sujetos con un diagnóstico de TVP dentro de los 6 meses si son asintomáticos y están estables en el cribado y están con una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación.

Nota: Los sujetos que no requieren terapia anticoagulante previa pueden ser elegibles, pero esto debe discutirse y aprobarse por el investigador principal.

• Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales e inhibidores de las plaquetas, incluidos los siguientes: warfarina, clopidogrel. Los anticoagulantes aceptables incluyen heparina de bajo peso molecular, aspirina, rivaroxabán, apixabán, edoxabán.
• Los sujetos deben haber interrumpido el anticoagulante no aceptado dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del tratamiento (lo que sea más largo).
• Cualquier condición médica, característica del paciente o antecedentes médicos que, en opinión del investigador principal, interfieran con la seguridad o el cumplimiento del paciente durante el ensayo.
• Cualquier tratamiento previo con zanzalitinib o retifanlimab.
• Accidente cerebrovascular, incluido el AIT, infarto de miocardio u otro evento isquémico en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Várices gástricas o esofágicas conocidas.
• Ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico que requieran drenaje en las últimas 4 semanas.
• Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativas de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo en las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Lesión o enfermedad endobronquial cavitaria sintomática (se permiten lesiones asintomáticas o irradiadas).
• Lesiones que invaden o rodean cualquier vaso sanguíneo importante.
• Infección conocida por hepatitis B o C, conocida o sospechada, o síndrome de inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), con la excepción de los sujetos que cumplan todos los siguientes criterios: (1) con terapia antirretroviral estable; (2) recuento de células T CD4+ ≥ 200/µL; y (3) carga viral indetectable. Nota: Las pruebas de VIH se realizarán en el cribado si es necesario según la normativa local. Nota: Para ser elegibles, los participantes que tomen inhibidores de la CYP (por ejemplo, zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o inductores de la CYP (efavirenz) deben cambiar a un régimen diferente que no incluya estos fármacos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Las terapias antirretrovirales (TAR) deben haberse recibido durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis.
• Necesidad de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
• Cirugía mayor en las últimas 8 semanas, nefrectomía laparoscópica previa en las últimas 4 semanas, cirugía menor en los últimos 5 días. La endoscopia con o sin biopsia no se considera cirugía menor. Los sujetos deben tener una cicatrización completa antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Incapacidad para tragar comprimidos o ingerir una suspensión por vía oral o mediante una sonda nasogástrica o PEG.
• Prueba positiva conocida para la infección por tuberculosis si se confirma por evidencia clínica o radiográfica.
• T4 libre fuera del rango de referencia normal del laboratorio. Los sujetos asintomáticos con anomalías de T4 pueden ser elegibles después de la aprobación del investigador principal.