Estudio de fase II de pembrolizumab y lenvatinib en el cáncer de células escamosas anal.

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos/femeninos de al menos 18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado, con diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma de células escamosas anal.

2. Los participantes deben tener recurrencia local inoperable o cáncer avanzado (estadio 4; cualquier T, cualquier N, M1).

3. Los participantes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia citotóxica en un entorno paliativo, o haber rechazado el uso de quimioterapia citotóxica, o tener una contraindicación para recibir quimioterapia. Se permite el uso previo de terapia sistémica con inhibidores de PD-1.

4. Estado funcional ECOG: 0, 1 o 2.

5. Función orgánica y de la médula ósea adecuada, según se describe a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): ≥1500/µL
• Plaquetas: ≥100 000/µL
• Creatinina; también se puede utilizar la depuración de creatinina (DFG) en lugar de la creatinina o la depuración de creatinina (DCr): Creatinina ≤1,5 × LSN O Depuración de creatinina ≥30 mL/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional.
• Bilirrubina total: ≤1,5 × LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
• Aspartato aminotransferasa (transaminasa oxaloacética sérica) - AST y ALT (transaminasa pirúvica sérica) - ALT: ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes con metástasis hepáticas). Relación normalizada internacional (RNI) O tiempo de protrombina (TP). Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa): RNI ≤1,5 × LSN, siempre y cuando el participante esté recibiendo terapia anticoagulante y el TP o el TTPa estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

6. Un participante será elegible para la inclusión en el estudio si:

Participantes femeninas

• No es una mujer con potencial de fertilidad (MPF) O
• Es una MPF y acepta utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (con una tasa de fallo inferior al 1% anual), con poca dependencia del usuario, o abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstención a largo plazo y persistente), según se describe en el Apéndice D durante el período de intervención y durante al menos 120 días después del pembrolizumab o 30 días después del lenvatinib, lo que ocurra más tarde. El investigador debe evaluar el potencial de fallo del método anticonceptivo (es decir, falta de cumplimiento, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
• Una MPF debe tener una prueba de embarazo altamente sensible negativa (orina o suero, según lo requieran las regulaciones locales) durante la fase de selección (con el fin de confirmar la elegibilidad/inclusión).
• Nota: Si no se puede confirmar que una prueba de orina es negativa (por ejemplo, un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, la participante debe ser excluida de la participación si el resultado del embarazo en suero es positivo. (Las MPF también deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 24 horas antes de la primera dosis de la intervención del estudio (día 1 del ciclo 1), según se describe en la tabla del programa de actividades).

Participantes masculinos

Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos 7 días después de la última dosis de lenvatinib:

• Abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstención a largo plazo y persistente) y aceptar seguir absteniéndose O
• Debe aceptar utilizar anticonceptivos a menos que se confirme que es azoospermico (vasectomizado o debido a una causa médica), según se detalla a continuación y en el Apéndice D:

• Aceptar utilizar un preservativo masculino más el uso de un método anticonceptivo adicional por parte de la pareja cuando se tengan relaciones sexuales pene-vaginales con una MPF que no esté actualmente embarazada. Nota: Los hombres con una pareja embarazada o en período de lactancia deben aceptar abstenerse de las relaciones sexuales pene-vaginales o utilizar un preservativo masculino durante cada episodio de penetración pene-vaginal.
• El uso de anticonceptivos por parte de los hombres debe ser coherente con las regulaciones locales con respecto a los métodos de anticoncepción para aquellos que participan en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción en la etiqueta local para cualquiera de las intervenciones del estudio son más estrictos que los requisitos anteriores, se deben seguir los requisitos de la etiqueta local.
• Tenga en cuenta que 7 días después de que se suspenda el lenvatinib, si el participante solo está recibiendo pembrolizumab, no se necesitan medidas de anticoncepción masculina.

7. Tener enfermedad medible según RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.

8. Disponer de una muestra de tumor archivada o de una biopsia de núcleo fresco de una lesión tumoral. En una situación en la que no sea factible un sitio seguro y adecuado para una biopsia fresca y no esté disponible un tejido archivado, los pacientes aún pueden ser elegibles para participar después de discutirlo con el investigador principal de UTSW.

9. Tener la presión arterial adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como PA ≤150/90 mm Hg sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior al día 1 del ciclo 1 (C1D1).

10. La proteína en orina del sujeto debe ser <1+ en la tira reactiva o en el análisis de orina de rutina; si la proteína en orina >2+, se debe recoger una muestra de orina de 24 horas y demostrar <1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en el estudio.

11. Tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo >45% determinada por adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma 2D (ECHO). Si el paciente está asintomático y se ha realizado un MUGA o un ECO 2D documentado en los últimos 18 meses, esto será suficiente para confirmar la elegibilidad.

12. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en un régimen anticoagulante estable dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

13. Los sujetos deben haberse recuperado de las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo hasta el grado 1 o el nivel basal (Algunas excepciones a este criterio son la alopecia o las toxicidades crónicas clínicamente estables que pueden requerir un manejo médico continuo, pero que no afectan la función diaria, según la evaluación del investigador, por ejemplo, hipotiroidismo o neuropatía inducida por la quimioterapia, etc.).

14. Los participantes que tienen antecedentes conocidos de infección por VHB son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral de VHB indetectable antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1).

• Los participantes deben continuar con la terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización de la intervención del estudio.
• No se requieren pruebas de detección de hepatitis B a menos que:

• Antecedentes conocidos de infección por VHB
• Según lo exija la autoridad sanitaria o la institución local

15. Los participantes con antecedentes conocidos de infección por VHC son elegibles si la carga viral de VHC es indetectable en la fase de selección.

• Los participantes deben haber completado una terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
• No se requieren pruebas de detección de hepatitis C a menos que:

• Antecedentes conocidos de infección por VHC
• Según lo exija la autoridad sanitaria o la institución local

16. Los participantes con antecedentes conocidos de infección por VIH deben tener un VIH bien controlado con terapia antirretroviral (TAR), definido como:

• Los participantes que reciben TAR deben tener un recuento de células CD4+ T ≥350 células/mm3 en el momento de la fase de selección.
• Los participantes que reciben TAR deben haber logrado y mantenido la supresión virológica, definida como un nivel confirmado de VIH ARN por debajo de 50 o el LLOQ (por debajo del límite de detección) utilizando el ensayo disponible localmente en el momento de la fase de selección y durante al menos 12 semanas antes de la fase de selección.
• Se recomienda que los participantes no hayan tenido infecciones oportunistas que definan el SIDA en los últimos 12 meses.
• Los participantes que reciben TAR deben haber estado en un régimen estable, sin cambios en los fármacos o modificaciones de la dosis, durante al menos 4 semanas antes de la inclusión en el estudio (día 1) y aceptar continuar con la TAR durante todo el estudio.
• La combinación del régimen de TAR no debe contener ningún medicamento antirretroviral que interactúe con los inhibidores/inductores/sustratos de CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

17. Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión: 1. Ha recibido quimioterapia en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

2. Ha recibido algún agente experimental para el tratamiento del cáncer en estudio en las 3 semanas previas al inicio del estudio.

3. Ha recibido radioterapia previa en las 3 semanas previas al inicio de la intervención del estudio o presenta toxicidades relacionadas con la radiación que requieren corticosteroides.

4. Ha sido sometido a una cirugía mayor en las 3 semanas previas a la primera dosis de las intervenciones del estudio, o no se ha recuperado adecuadamente de una cirugía mayor previa, o presenta complicaciones quirúrgicas persistentes, según el criterio del investigador, que limitarían su participación en el estudio. Nota: La cicatrización adecuada de la herida tras una cirugía mayor debe evaluarse clínicamente por el investigador o un profesional cualificado.

5. Presenta una enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, una infección bacteriana activa o en curso que requiere antibióticos sistémicos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, según el criterio del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

6. Presenta metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar, siempre y cuando no estén recibiendo tratamiento con esteroides para la metástasis del SNC al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Puede ser necesaria una evaluación por resonancia magnética del cerebro durante la fase de selección si está clínicamente indicado, según el criterio del investigador.

7. Presenta fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de ≥Grado 3.

8. Presenta una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45%, según lo determinado por adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma bidimensional (ECHO). En los pacientes con antecedentes conocidos de insuficiencia cardíaca congestiva con baja fracción de eyección, se realizará una evaluación de la fracción de eyección durante la fase de selección para determinar la elegibilidad.

9. Presenta una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en los 12 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio, que incluye insuficiencia cardíaca congestiva de Clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York, angina de pecho inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada a inestabilidad hemodinámica. Nota: Se permitiría una arritmia controlada médicamente.

10. Presenta evidencia radiográfica de encasillamiento o invasión de un vaso sanguíneo importante, o de cavitación intratumoral. NOTA: Se debe considerar el grado de proximidad a los vasos sanguíneos importantes debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis tumoral tras la terapia con lenvatinib.

11. Presenta prolongación del intervalo QTc a >480 ms.

12. Presenta antecedentes de malabsorción gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib, según el criterio del investigador.

13. Presenta hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharadita) en las 3 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.

14. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna atenuada viva en los 30 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas inactivadas.

15. Ha recibido terapia crónica con esteroides sistémicos (dosis diaria superior a 10 mg de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

16. Presenta una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años, excepto la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos).

17. Presenta una neoplasia maligna adicional conocida que está en progresión o que ha requerido tratamiento sistémico activo en los últimos 2 años. Nota: Los participantes con carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (excluyendo el carcinoma in situ de la vejiga) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos. Los participantes con cáncer de próstata temprano de bajo riesgo (T1-T2a, índice de Gleason ≤6 y PSA <10 ng/mL) que han recibido tratamiento con intención definitiva o que no han recibido tratamiento y se encuentran en seguimiento activo con enfermedad estable, tampoco están excluidos.

18. Presenta hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.

19. Presenta antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a lenvatinib o pembrolizumab utilizados en el estudio.

20. Presenta antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o presenta neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.

21. Presenta una infección concurrente activa por hepatitis B (definida como HBsAg positivo y/o ADN-VHB detectable) y virus de la hepatitis C (definida como anti-VHC positivo y ARN-VHC detectable).

Nota: No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

• Presente antecedentes conocidos de infección por VHB y VHC.
• Así lo exija la autoridad sanitaria o institución local.

22. Ha recibido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.