Tislelizumab en combinación con bevacizumab y capecitabina en tumores sólidos avanzados, con evaluación en pacientes con enfermedad resistente a la inmunoterapia y enfermedad del sistema nervioso central.

Criterios de inclusión:

Los pacientes son elegibles para la inclusión si cumplen con todos los criterios de inclusión generales aplicables y, cuando corresponda, con los criterios de inclusión específicos del grupo.

1. Criterios de inclusión generales

• Edad de 21 años o más en el momento del consentimiento informado.
• Tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de terapia sistémica estándar para enfermedad localmente avanzada/irresecable o metastásica, O ser inelegibles, intolerantes o haber rechazado la terapia estándar, con la razón específica documentada en los registros de origen.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.
• Al menos una lesión evaluable (medible o no medible) según la definición de RECIST versión 1.1, a menos que se especifique lo contrario para un grupo específico de la enfermedad.
• Recuperación al grado 1 o a la línea de base de las toxicidades agudas de la terapia antitumoral previa, excepto por alopecia, vitíligo u otras toxicidades que el investigador considere que no son clínicamente significativas.
• Función orgánica y de médula ósea adecuada dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, definida de la siguiente manera:

1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10\^9/L

2. Recuento de plaquetas ≥100 × 10\^9/L

3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL

4. Bilirrubina total <1,5 × el límite superior de lo normal, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert conocido, en los que se permite una bilirrubina total de hasta 3,0 × el límite superior de lo normal, siempre que la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales.

5. AST y ALT <2,5 × el límite superior de lo normal, o <5 × el límite superior de lo normal en presencia de metástasis hepáticas.

6. Depuración de creatinina calculada ≥50 mL/min (calculada utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).

7. Tira reactiva de proteínas en orina <2+, o si la tira reactiva de orina es de 2+ o más, proteínas en orina de 24 horas <1 g por 24 horas.

• Presión arterial adecuadamente controlada (sistólica <150 mmHg, diastólica <100 mmHg) con o sin medicación antihipertensiva.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Capaz de comprender y dispuesto a firmar el consentimiento informado por escrito.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas al estudio, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las pruebas de imagen y otros procedimientos requeridos por el protocolo.
• La exposición previa a inhibidores de puntos de control inmunitarios, terapia antiangiogénica o fluoropirimidinas está permitida, a menos que esté prohibida por los criterios específicos del grupo.

2. Criterios de inclusión del grupo TNBC

• Cáncer de mama triple negativo confirmado histológicamente, definido como receptor de estrógeno <1%, receptor de progesterona <1% y HER2 negativo según las pautas actuales de ASCO/CAP.
• Enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable que no es susceptible de tratamiento curativo.
• Enfermedad PD-L1 negativa, definida como puntuación positiva combinada (CPS) <10 utilizando un ensayo aprobado.
• Candidato para la terapia sistémica de primera línea para la enfermedad metastásica.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible o no medible, pero evaluable, según RECIST v1.1.
• Se pueden incluir pacientes sin enfermedad medible, siempre que tengan enfermedad no medible inequívoca que pueda evaluarse adecuadamente o estado de la enfermedad en evaluaciones radiológicas seriadas, según el criterio del investigador.
• Se permite la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante previa.
• Se permite la terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitarios en el entorno neoadyuvante o adyuvante, siempre que se haya completado al menos 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Se permite el capecitabino previo solo en el entorno adyuvante, siempre que se haya completado al menos 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los pacientes con enfermedad previa en el SNC son elegibles solo si la enfermedad del SNC está clínicamente controlada, definida como asintomática o mínimamente sintomática, no requiere corticosteroides y no requiere terapia continua dirigida al SNC.

3. Criterios de inclusión del grupo SNC

• Tumor sólido avanzado confirmado histológica o citológicamente.
• Metástasis cerebrales progresivas.
• Al menos una lesión del SNC medible.
• Se permite la enfermedad leptomeníngea.
• Los pacientes que reciben corticosteroides para el manejo de la enfermedad del SNC o los síntomas relacionados con el SNC son elegibles, siempre que la dosis de corticosteroides sea estable o esté disminuyendo durante al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los pacientes con mutaciones impulsoras (por ejemplo, CPNAC con mutación EGFR o CPNAC con reordenamiento ALK, cáncer de mama metastásico HER2+) deben haber recibido al menos una línea previa de terapia sistémica dirigida, a menos que dicha terapia esté contraindicada, no se tolere, no esté disponible o el paciente no sea adecuado, según el criterio del investigador.

4. Criterios de inclusión del grupo HR-positivo/HER2-negativo

• Cáncer de mama metastásico o localmente avanzado irresecable con receptor hormonal positivo confirmado histológicamente (definido como ER>1% o PR>1%), HER2 negativo y no susceptible de tratamiento curativo.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible o no medible, pero evaluable, según RECIST v1.1.
• Se pueden incluir pacientes sin enfermedad medible, siempre que tengan enfermedad no medible inequívoca que pueda evaluarse adecuadamente o estado de la enfermedad en evaluaciones radiológicas seriadas, según el criterio del investigador.
• Fracaso previo de al menos una línea de terapia endocrina en el entorno avanzado o metastásico, a menos que se considere resistente a la terapia endocrina, según el criterio del investigador.
• Se permite hasta una línea previa de quimioterapia paliativa.
• Si se administró capecitabino previamente, no debe haberse administrado en el entorno metastásico y debe haberse completado >12 meses antes de la inclusión en el estudio.
• Cualquier enfermedad del SNC debe estar clínicamente controlada, definida como asintomática o mínimamente sintomática, no debe requerir corticosteroides y no debe requerir terapia continua dirigida al SNC.

Criterios de exclusión:

Los pacientes serán excluidos si cumplen con cualquier criterio de exclusión general aplicable o con cualquier criterio de exclusión específico del grupo relevante.

1. Criterios de exclusión generales

• Tratamiento con un agente de investigación dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Hipersensibilidad o contraindicación conocida a tislelizumab, bevacizumab, capecitabina, fluoropirimidinas o cualquier excipiente de los fármacos del estudio.
• Deficiencia clínicamente significativa conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa.
• Enfermedad del SNC incontrolada o clínicamente inestable, incluido un mal estado funcional atribuible a la enfermedad del SNC, un requisito continuo de corticosteroides en aumento, convulsiones incontrolables o un rápido deterioro neurológico.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye hipertensión incontrolada, angina inestable, arritmia clínicamente significativa, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular que preocupe clínicamente al investigador.
• Riesgo de sangrado significativo o hemorragia clínicamente significativa reciente.
• Antecedentes de perforación gastrointestinal, fístula o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses previos a la primera dosis, u otras afecciones que confieran un alto riesgo, según el criterio del investigador.
• Herida que no cicatriza, úlcera activa o fractura no tratada.
• Infección activa que requiera terapia sistémica.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento inmunosupresor sistémico en los últimos 2 años, con excepciones como la terapia de reemplazo u otras afecciones que se considere que es poco probable que reaparezcan.
• Uso actual de medicación inmunosupresora sistémica, excluyendo el reemplazo fisiológico de corticosteroides u otros esteroides permitidos en dosis bajas.
• Neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial activa que requiera tratamiento, u otra afección pulmonar clínicamente significativa que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo del tratamiento del estudio.
• Otra neoplasia maligna activa que requiera tratamiento o que probablemente interfiera con la evaluación de los puntos finales del estudio, según el criterio del investigador.
• Embarazo o lactancia.
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o social grave que, en opinión del investigador, comprometa la seguridad del paciente, interfiera con la participación en el estudio o dificulte la interpretación de los resultados del estudio.

2. Criterios de exclusión del grupo TNBC

• Terapia sistémica previa para el CPNAC metastásico.
• Capecitabina previa en el entorno metastásico.
• Enfermedad del SNC progresiva. Los pacientes con enfermedad del SNC progresiva deben incluirse en el grupo del SNC.

3. Criterios de exclusión del grupo SNC

• Enfermedad del SNC gravemente sintomática o clínicamente inestable, que incluye un rápido deterioro neurológico, convulsiones incontrolables o la necesidad de corticosteroides en aumento rápido.
• Enfermedad del SNC que requiera una intervención neuroquirúrgica inmediata o radioterapia urgente, según el criterio del investigador.
• Radiocirugía estereotáctica (SRS), incluido el bisturí gamma, dentro de los 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Radioterapia de todo el cerebro (WBRT) dentro de los 21 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Uso de inhibidor de puntos de control, bevacizumab y/o capecitabina dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

4. Criterios de exclusión del grupo HR-positivo/HER2-negativo

• Más de una línea previa de quimioterapia paliativa.
• Enfermedad del SNC progresiva. Los pacientes con enfermedad del SNC progresiva deben incluirse en el grupo del SNC.