Savolitinib más cetuximab y quimioterapia con FOLFOX para el cáncer colorrectal metastásico con mutación RAS/BRAF silvestre.

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado después de comprender completamente este estudio;

2. Tener entre 18 y 75 años (inclusive), ser hombre o mujer;

3. Presentar al menos una lesión medible (RECIST 1.1);

4. Tener cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente, no susceptible de resección;

5. pMMR mediante inmunohistoquímica o estado desconocido de la expresión de la proteína MMR;

6. KRAS/NRAS y BRAF, todos de tipo salvaje (wild-type);

7. Puntuación de intensidad de c-MET por inmunohistoquímica de 2+ o 3+ en ≥50% de las células tumorales en la lesión primaria; o positivo por FISH; o número de copias por NGS ≥3;

8. No haber recibido terapia sistémica previa (Nota: se permite la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante previa si la progresión/recurrencia de la enfermedad ocurrió durante o ≥6 meses después de la finalización de dicha terapia);

9. ECOG de 0-1;

10. Esperanza de vida ≥12 semanas;

11. Parámetros de laboratorio (dentro de los 14 días anteriores a la transfusión de sangre):

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×10⁹/L, recuento de plaquetas ≥100×10⁹/L, hemoglobina ≥9 g/dL;
• Función hepática: AST y ALT ≤2,5×LSN, bilirrubina total ≤1,5×LSN; si hay metástasis hepáticas, AST y ALT ≤5×LSN;
• Función renal: creatinina sérica ≤1,5×LSN, aclaramiento de creatinina (CCr) ≥60 mL/min;

12. Los pacientes fértiles, hombres o mujeres, aceptan voluntariamente utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con terapia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR;

2. Tratamiento previo con inhibidores de moléculas pequeñas de c-MET o anticuerpos monoclonales dirigidos a c-MET o HGF;

3. Recibió terapia sistémica antitumoral aprobada o en investigación dentro de las 4 semanas previas a la inclusión;

4. Participó en otro ensayo clínico de un fármaco que aún no está aprobado o comercializado en China y recibió el fármaco en investigación dentro de las 4 semanas previas a la inclusión;

5. Se sometió a alguna cirugía o tratamiento o procedimiento invasivo (excepto la cateterización venosa, el drenaje por punción, etc.) dentro de las 4 semanas previas a la inclusión;

6. INR >1,5 o APTT >1,5×LSN;

7. Anormalidades electrolíticas clínicamente significativas, según el criterio del investigador;

8. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg);

9. Control deficiente de la glucosa en sangre (glucemia en ayunas ≥10 mmol/L);

10. Cualquier enfermedad o condición que afecte a la absorción del fármaco, o incapacidad para tomar savolitinib por vía oral;

11. Úlcera gástrica o duodenal activa, colitis ulcerosa u otras enfermedades gastrointestinales, o sangrado activo de un tumor no extirpado, u otras condiciones que puedan causar sangrado o perforación gastrointestinal dentro de los 28 días previos a la inclusión;

12. Antecedentes o evidencia de una tendencia significativa al sangrado dentro de los 3 meses previos a la inclusión (sangrado >30 mL en 3 meses, hematemesis, melena, hematoquecia), hemoptisis (>5 mL de sangre fresca en 4 semanas) o eventos tromboembólicos en los 12 meses anteriores;

13. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (por ejemplo, infarto de miocardio agudo en los 6 meses anteriores, angina inestable, insuficiencia cardíaca NYHA clase >2, arritmia ventricular que requiere medicación, FEVI <50%);

14. Otra neoplasia en los últimos 5 años (excepto el cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, o el carcinoma in situ del cuello uterino);

15. Infección grave activa o no controlada:

• Infección conocida por VIH;
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la infección activa por VHB (ADN-VHB >1×10⁴ copias/mL o >2000 UI/mL);
• Infección conocida por VHC con ARN-VHC positivo (>1×10³ copias/mL), u otras hepatitis, cirrosis hepática;

16. Metástasis cerebrales conocidas (excepto lesiones inactivas, asintomáticas y tratadas adecuadamente sin el uso de esteroides durante al menos 30 días);

17. Antecedentes de reacción alérgica a compuestos con una composición química o biológica similar a savolitinib;

18. Toxicidad persistente de la terapia antitumoral previa que no se ha resuelto a ≤ Grado 2 (excepto alopecia y linfopenia de cualquier grado);

19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;

20. Recibió transfusión de sangre, productos sanguíneos o factores hematopoyéticos (por ejemplo, albúmina, G-CSF) dentro de los 14 días previos a la inclusión;

21. Cualquier anomalía clínica o de laboratorio u otra condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en este estudio clínico.