NCT07686445
Un estudio de AN4035 en cánceres avanzados con mutaciones en RAS y alta expresión de CEACAM5.
Descripción
Las preguntas principales a responder son:
* ¿Qué dosis de AN4035 son seguras y tolerables para los participantes con tumores sólidos avanzados, con mutaciones en RAS y positivos para CEACAM5?
* ¿Qué efectos secundarios o problemas médicos experimentan los participantes mientras reciben AN4035 solo o en combinación con cetuximab (Erbitux)?
* ¿Cómo se mueve AN4035 a través del cuerpo y cómo lo afecta?
* ¿Ayuda AN4035 a ralentizar, detener o reducir el tamaño de los tumores?
Los participantes:
* Recibirán AN4035 por infusión intravenosa cada 2 semanas, ya sea solo o en combinación con el fármaco comercial cetuximab.
* Visitarán la clínica con regularidad para realizarse exámenes físicos, análisis de sangre, evaluaciones de seguridad y para controlar su estado de salud y el estado de su cáncer.
* Proporcionarán muestras de sangre para medir los niveles del fármaco y ayudar a los investigadores a comprender cómo el organismo procesa AN4035.
* Se someterán a exploraciones y otras pruebas para evaluar cómo responden sus tumores al tratamiento.
* Continuarán el tratamiento hasta que su cáncer empeore, experimenten efectos secundarios inaceptables, decidan abandonar el estudio o su médico recomiende suspender el tratamiento.
* Asistirán a visitas de seguimiento después de que finalice el tratamiento y se les puede contactar periódicamente para controlar su estado de salud y el estado de la enfermedad.
El estudio tiene dos partes. En la primera parte, los investigadores aumentarán gradualmente la dosis de AN4035 para determinar la dosis más alta que se puede administrar de forma segura e identificar la dosis recomendada para futuros estudios. Esto se hará solo con AN4035 y luego con AN4035 + otro agente antitumoral. En la segunda parte, participantes adicionales con tipos de tumores seleccionados recibirán AN4035 a la dosis elegida para evaluar aún más su seguridad y su posible actividad antitumoral.
Evidencia de la diana molecular en cáncer colorrectal (KRAS/RAS/NRAS/BRAF)
| Fármaco / régimen | ORR | SLP (m) | Fase / n | Evidencia | Fuente |
|---|---|---|---|---|---|
| mFOLFOXIRI + Panitumumab contexto de la diana | 75% | — | Phase 3 / n=218 | 1 | PMID 41505697 · 2026 |
| mFOLFOXIRI + Panitumumab contexto de la diana | 75% | — | Phase 3 / n=218 | 1 | PMID 41505697 · 2026 |
| mFOLFOX + Panitumumab contexto de la diana | 78% | — | Phase 3 / n=217 | 1 | PMID 41505697 · 2026 |
| mFOLFOX + Panitumumab contexto de la diana | 78% | — | Phase 3 / n=217 | 1 | PMID 41505697 · 2026 |
| Encorafenib + Cetuximab + mFOLFOX6 contexto de la diana | — | 12.8 | Phase 3 | 1 | PMID 40444708 · 2026 |
| Encorafenib + Cetuximab + mFOLFOX6 contexto de la diana | 60.9% | 12.8 | Phase 3 / n=236 | 1 | Kopetz S, et al. N Engl J Med. 2025. doi · 2025 |
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
- Edad de 18 años o más en el momento de obtener el consentimiento informado.
Capacidad para proporcionar el consentimiento informado de forma voluntaria antes de cualquier actividad relacionada con el ensayo y de acuerdo con las directrices locales.
Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
Presentar evidencia histológica o citológica de un diagnóstico de cáncer avanzado y/o metastásico con progresión después del tratamiento con las terapias estándar disponibles o rechazar las terapias estándar que se sabe que proporcionan beneficio clínico.
Documentación de la mutación KRAS/NRAS/HRAS determinada mediante pruebas locales validadas aprobadas por el patrocinador en tejido tumoral o ADN tumoral circulante (cfDNA) en un laboratorio certificado por CLIA o con una certificación equivalente.
Escalamiento de dosis: en cánceres con alta expresión de CEACAM5.
1. Cáncer colorrectal (CCR)
2. Adenocarcinoma ductal pancreático (ADCP)
3. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)
Cohortes de expansión:
CCR avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
Haber recibido dos o más terapias estándar, independientemente del uso previo de fármacos dirigidos, como cetuximab o bevacizumab.
Los participantes con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) también deben haber recibido previamente tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios o no ser elegibles para estas terapias.
Se permite el tratamiento previo con un inhibidor de KRAS G12C.
Para un participante que haya recibido quimioterapia neoadyuvante o adyuvante y haya presentado recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia, la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante debe considerarse como un régimen en el entorno avanzado.
Debe haber aceptado proporcionar tejido tumoral archivado recolectado en los últimos 5 años o una biopsia de núcleo o escisional recién obtenida de una lesión tumoral que no haya sido irradiada previamente.
Debe tener al menos una lesión medible según la definición de RECIST v1.1. Las lesiones situadas en un área irradiada previamente se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.
Función hematopoyética adecuada según el laboratorio local.
Debe tener funciones orgánicas adecuadas antes de la inscripción:
función renal según el laboratorio local; control de la glucosa según el laboratorio local (solo en la Parte 1); función hepática según el laboratorio local; parámetros de coagulación; función pulmonar; función cardíaca. Bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 × LSN; albúmina ≥ 3 g/dL; TP o aTPT ≤ 1,5 × LSN, o INR < 1,5 (a menos que esté tomando anticoagulantes y los valores estén dentro del rango terapéutico).
Debe haber interrumpido todos los tratamientos previos para el cáncer con resolución de cualquier evento adverso (EA) a ≤ Grado 1 (excepto por la alopecia y las endocrinopatías que se tratan con terapia de reemplazo) antes de la inscripción.
Los hombres y las mujeres fértiles en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el momento de proporcionar el consentimiento informado y durante 180 días después de la administración de la última intervención del ensayo. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa ≤ 14 días antes de la primera dosis de la intervención del ensayo.
Criterios de exclusión:
1. Actualmente participa en un ensayo clínico que involucre un producto de investigación o cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es científicamente o médicamente compatible con este ensayo.
2. Tiene tumores que previamente dieron positivo en las pruebas para mutaciones de BRAF de Clase I, es decir, V600X.
3. No se permite el tratamiento previo con un inhibidor pan-RAS(ON) y un anticuerpo fármaco-conjugado (ADC) basado en un inhibidor pan-RAS(ON), excepto para los participantes inscritos en las cohortes de reposición de la Parte 1a y la Parte 1b.
4. Tiene una enfermedad sistémica concomitante grave que, a juicio del investigador, comprometa la capacidad del participante para adherirse al protocolo, como las siguientes:
1. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) según los anticuerpos del VIH 1 y/o 2 o infección por sífilis según la aglutinación de partículas de treponema pallidum (TPPA) y la prueba de reagina plasmática rápida (RPR).
2. Los participantes con evidencia de infección por hepatitis B o hepatitis C (positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C) deben cumplir los siguientes criterios para ser elegibles para el ensayo:
Virus de la hepatitis B (VHB) con carga viral ≤ 2500 copias o ≤ 500 UI/mL antes de la inscripción en el ensayo, y los participantes con VHB activo deben estar recibiendo supresión anti-VHB ≥ 3 meses, durante el tratamiento y durante 6 meses después. Virus de la hepatitis C (VHC) con carga viral ≤ límites inferiores de detección, los participantes con infección por VHC curable o controlable son elegibles. Los participantes con ácido ribonucleico (ARN) del VHC detectable pueden continuar recibiendo terapia antiviral continua y eficaz durante el ensayo.
3. Tuberculosis activa, infección fúngica.
4. Infección activa que requiera terapia antibiótica intravenosa. El uso de antibióticos orales para infecciones menores (p. ej., infección del tracto urinario o del tracto respiratorio superior no complicada) está permitido si el participante está clínicamente estable, a discreción del investigador.
5. El participante tiene una condición médica preexistente grave que, a juicio del investigador, impediría la participación en este ensayo, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial (EPI), disnea grave en reposo o que requiera terapia con oxígeno.
6. Neoplasias primarias previas o concurrentes que, a juicio del investigador, puedan afectar la interpretación de los resultados. (cáncer de próstata localizado) son elegibles para este ensayo.
7. Enfermedad cardiovascular moderada o grave, como las siguientes:
1. Insuficiencia cardíaca congestiva.
2. Enfermedad cardíaca de la Clase III/IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York.
3. Angina de pecho inestable.
4. Infarto de miocardio o evento cardiovascular en los últimos 6 meses antes de la inscripción.
5. Valvulopatía que sea grave, moderada o que se considere clínicamente significativa.
6. Arritmias que sean sintomáticas o que requieran tratamiento, excepto la taquicardia supraventricular de ritmo controlado y la fibrilación auricular que reciben anticoagulación.
7. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para el Torsades de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo).
8. Requiere el uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc.
8. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje. Los participantes que hayan recibido drenaje dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis deben ser excluidos.
9. Tiene malignidad o metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) (p. ej., metástasis cerebrales nuevas y/o progresivas). Los participantes con metástasis del SNC tratadas son elegibles para este ensayo si no requieren tratamiento concurrente, incluyendo, entre otros, cirugía, radiación, corticosteroides y/o anticonvulsivos para tratar las metástasis del SNC, y sin evidencia de progresión durante al menos 30 días según la repetición de las imágenes.
10. Está embarazada o planea quedar embarazada durante el ensayo o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de AN4035. Planea amamantar desde la dosis inicial de la intervención del ensayo o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de AN4035.
11. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del participante durante toda la duración del ensayo o que no sea de interés para el participante participar, en opinión del investigador tratante.
12. Uso de otros suplementos herbales, medicinas tradicionales o medicamentos recetados que se sepa o se sospeche que interactúan con el producto de investigación o que afectan el tratamiento de la enfermedad/el manejo de los efectos secundarios, según lo determine el investigador del ensayo.
13. Reacción alérgica conocida contra alguno de los componentes de las intervenciones del ensayo.
14. Uso de fármacos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes de la isoenzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o inhibidores de la P-glucoproteína (P-gp), incluidos los medicamentos herbales, dentro de los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la primera dosis de AN4035.
15. Es probable que el participante no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del ensayo requeridos por el protocolo y/o para cumplir con todos los procedimientos del ensayo requeridos, según el mejor conocimiento del participante y del investigador.