Anticuerpo anti-PCSK9, tafolecimab, y anticuerpo anti-PD-1, sintilimab, en combinación con quimiorradioterapia neoadyuvante para cáncer colorrectal localmente avanzado pMMR/MSS: un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, de etiqueta abierta y con control paralelo.

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años, de cualquier sexo.

2. Adenocarcinoma rectal confirmado histológicamente, determinado como pMMR (reparación de errores de emparejamiento competente) o MSS (estabilidad de microsatélites) mediante inmunohistoquímica y/o pruebas genéticas; estadio clínico cT3/T4 o cN+; margen tumoral distal ≤ 12 cm desde el borde anal; y candidato para resección quirúrgica.

3. Sin evidencia de metástasis a distancia.

4. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0 o 1.

5. Función hematológica y bioquímica adecuada: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L, ALT/AST ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), creatinina ≤ 3,0 × LSN.

6. Se espera una buena adherencia al tratamiento y se proporciona el consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Alergia conocida o reacción adversa grave a cualquier fármaco del estudio, incluido tafolecimab, inhibidor de PD-1 (sintilimab), capecitabina, oxaliplatino o cualquier excipiente.

2. Cáncer de recto confirmado como dMMR (reparación de errores de emparejamiento deficiente) o MSI-H (alta inestabilidad de microsatélites).

3. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes en edad fértil que se nieguen a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio.

4. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto el carcinoma basocelular curado de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma papilar de tiroides u otras neoplasias consideradas curadas tras un tratamiento adecuado.

5. Terapia antitumoral previa para el cáncer de recto, incluidos la radioterapia, la quimioterapia, la inmunoterapia o la escisión quirúrgica local.

6. Tratamiento previo con un inhibidor de PCSK9 para cualquier indicación.

7. Enfermedad neurológica o psiquiátrica grave o no controlada, o deterioro cognitivo que, a juicio del investigador, afecte al consentimiento informado o al cumplimiento del protocolo.

8. Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular grave, que incluya, entre otras, angina inestable, infarto de miocardio, revascularización coronaria o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la inclusión; arritmia clínicamente significativa que requiera tratamiento o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%; insuficiencia cardíaca de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) clase III o IV.

9. Infección activa que requiera terapia sistémica a largo plazo (p. ej., antibióticos, antivirales o antifúngicos).

10. Enfermedad autoinmune activa, o necesidad de terapia inmunosupresora sistémica o corticosteroides a largo plazo (a una dosis equivalente a prednisona > 10 mg/día).

11. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o sífilis activa, o tuberculosis pulmonar activa.

12. Hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-VHB > 200 UI/mL o > 1000 copias/mL) o hepatitis C activa (ARN-VHC positivo).

13. Cualquier otra condición clínica que, en opinión del investigador, pueda interferir con las evaluaciones del estudio, aumentar el riesgo del tratamiento o provocar la interrupción prematura del estudio (incluido, entre otros, el abuso grave de alcohol o drogas).