Un estudio de trastuzumab deruxtecan (T-DXd) y cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

• Presentar adenocarcinoma de colon o recto histológicamente confirmado, metastásico y/o irresecable.
• A menos que esté contraindicado, los participantes deben haber recibido regímenes que contengan los siguientes agentes: fluoropirimidina (p. ej., 5-fluorouracilo o capecitabina), oxaliplatino, irinotecán y, si el tumor es MSI-H/MMRd, un anticuerpo dirigido a PD-(L)1. No hay un número máximo de líneas de tratamiento previas.
• Se permiten terapias anti-HER2 previas distintas de T-DXd, con un período de eliminación de al menos 4 semanas.
• Se permiten terapias anti-EGFR previas, incluido el cetuximab, con un período de eliminación de al menos 4 semanas.
• Presentar progresión del CRC irresecable o metastásico después de la última terapia sistémica (según lo confirmado por el investigador) o ser intolerante a la última terapia sistémica.
• Los participantes con tumores colorrectales con mutación de KRAS/NRAS o BRAF son elegibles.
• Estar dispuesto y ser capaz de someterse a una biopsia tumoral basal, preferiblemente de una lesión que haya progresado desde el último tratamiento, si es factible.
• Presentar mCRC HER2-bajo confirmado, definido en este estudio como tejido tumoral evaluado en un laboratorio certificado por CLIA como HER2 IHC 1+ o 2+, según lo determinado por Ventana's PATHWAY anti-HER2 (clon 4B5), un ensayo aprobado por la FDA que sigue el manual de interpretación del prospecto para el cáncer gástrico, independientemente de la amplificación mediante FISH. Se puede utilizar tejido de archivo para la determinación del estado de HER2 siempre que el tejido se haya obtenido después de la última dosis de la terapia dirigida a HER2 más reciente, si corresponde.
• Presentar enfermedad radiográficamente medible según RECIST v1.1, con al menos un sitio de enfermedad que sea medible y que no haya sido irradiado previamente. Si el participante ha recibido radiación previa en la(s) lesión(es) objetivo(s), debe haber evidencia de progresión desde la radiación.
• Tener ≥18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener un estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1.
• Presentar parámetros que demuestren una función orgánica adecuada, según se define a continuación, obtenidos ≤14 días antes del primer tratamiento del estudio, a menos que se indique lo contrario:

Sistema / Valor de laboratorio

Hematológico:

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) / ≥1500/mm3 (no se permite la administración de G-CSF dentro de los 14 días anteriores a la evaluación de la función de la médula ósea, ni en ningún momento después de este día y antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio) Hemoglobina / ≥9,0 g/dL (no se permite la transfusión de glóbulos rojos dentro de los 14 días anteriores a la evaluación de la función de la médula ósea, ni en ningún momento después de este día y antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio) Recuento de plaquetas / ≥100.000/mm3 (no se permite la transfusión de plaquetas dentro de los 14 días anteriores a la evaluación de la función de la médula ósea, ni en ningún momento después de este día y antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio)

Renal:

Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina (calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) / ≤1,5 x LSN o ≥50 ml/min

Hepático:

Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) / ≤2,5 x LSN si no hay metástasis hepáticas o ≤5 x LSN si hay metástasis hepáticas Bilirrubina total / ≤1,5 x LSN si no hay metástasis hepáticas o <3 x LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas en la línea de base Albúmina sérica / ≥2,5 g/dL

Coagulación Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) evaluada mediante ecocardiograma documentada ≤28 días antes del tratamiento del estudio / ≥50%

• Presentar un período de eliminación adecuado del tratamiento antes de la inclusión (tratamiento del estudio), según se define a continuación:

Tratamiento / Período de eliminación

Cirugía mayor / ≥4 semanas Radioterapia / ≥4 semanas (si se trata de radioterapia estereotáctica paliativa sin afectación abdominal, ≥2 semanas) Quimioterapia (incluida la terapia con anticuerpos conjugados, terapia con retinoides) / ≥3 semanas para los quimioterapéuticos, ≥4 semanas para la terapia con anticuerpos conjugados (p. ej., bevacizumab, ramucirumab, cetuximab, trastuzumab) Inmunoterapia / ≥4 semanas Inhibidor fuerte del citocromo P450 (CYP) 3A4, inhibidor de OATP / ≥3 vidas medias de eliminación del inhibidor

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil (Sección 6.3) que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada. Para las mujeres en edad fértil, debe estar disponible un resultado negativo para la prueba de embarazo en suero (la prueba debe tener una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml) en la visita de selección.
• Los participantes masculinos y femeninos en edad reproductiva/fértil (Sección 6.3) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o evitar las relaciones sexuales durante y después del estudio, y durante al menos 7 meses para las mujeres y 4 meses para los hombres después de la última dosis del fármaco del estudio. La anticoncepción oral sola no es aceptable; se deben utilizar métodos de barrera adicionales en combinación con espermicida. Los métodos considerados como métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:

1. Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación: oral, intravaginal o transdérmica.

2. Anticoncepción hormonal solo con progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación: oral, inyectable o implantable.

3. Dispositivo intrauterino.

4. Sistema intrauterino liberador de hormonas.

5. Oclusión bilateral de las trompas.

6. Pareja vasectomizada.

7. Abstinencia sexual completa y verdadera, definida como abstinencia cuando se ajusta al estilo de vida preferido del participante. Los participantes en este estudio deben abstenerse de las relaciones sexuales durante y después del estudio, y durante al menos 7 meses para las mujeres y 4 meses para los hombres después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, métodos postovulatorios), la declaración de abstinencia durante la duración de la exposición al fármaco del estudio y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

8. No estar en edad reproductiva, definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada, o posmenopáusicas, definido como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos dudosos, una muestra de sangre con hormona foliculoestimulante simultánea >40 mUI/ml y estradiol <40 pg/ml [<147 pmol/L] es confirmatoria). Las mujeres que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico es dudoso deberán utilizar uno de los métodos anticonceptivos descritos para las mujeres en edad fértil si desean continuar con la TRH durante el estudio. De lo contrario, deberán interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inclusión en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, pasarán al menos 2 a 4 semanas entre la interrupción de la terapia y la extracción de sangre. Este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Tras la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin utilizar un método anticonceptivo.

9. Los participantes masculinos deben estar quirúrgicamente esterilizados o utilizar un método anticonceptivo aceptable (definido como métodos de barrera en combinación con espermicidas) durante la duración del estudio (desde el momento en que firman el consentimiento) y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio para evitar el embarazo en una pareja.

• Los participantes masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir del momento de la selección y durante todo el período del estudio, y durante al menos 4 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Se debe considerar la preservación del esperma antes de la inclusión en este estudio.
• Las participantes femeninas no deben donar ni extraer óvulos para su propio uso a partir del momento de la selección y durante todo el período del tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
• Los participantes que son donantes de sangre no deben donar sangre durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• El paciente o el representante legal autorizado (LAR) debe estar dispuesto y ser capaz de firmar el documento de consentimiento informado que ha sido aprobado por un IRB antes del inicio de cualquier prueba o procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención estándar de la enfermedad del participante.
• Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas y los procedimientos del protocolo.

Criterios de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del centro de estudio).
• Participación previa en el presente estudio.
• Participación actual en otro ensayo clínico interventional.
• Enfermedad cardiopulmonar clínicamente significativa, como:

1. Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular) que sea sintomática o que requiera tratamiento (CTCAE v5.0 ≥ Grado 3), fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Se permiten los participantes con fibrilación auricular controlada con medicación.

2. Síndrome de QT largo congénito.

3. Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) a >470 mseg (mujeres) o >450 mseg (hombres) según el promedio de la triplicada ECG de la selección.

4. Antecedentes de prolongación del QT asociada con otros medicamentos que requirió la interrupción de ese medicamento.

5. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association), disfunción sistólica ventricular izquierda o disminución de la fracción de eyección.

6. Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, colocación de stent vascular, angioplastia u otra cirugía cardíaca dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

7. Hipertensión no controlada o mal controlada (>180 mmHg de presión sistólica o >130 mmHg de presión diastólica) a pesar del tratamiento médico.

8. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis no infecciosa que requirió esteroides, enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis actual o sospecha de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis que no pueda descartarse mediante imágenes en la selección.

9. Disnea severa en reposo (CTCAE v5.0 ≥ Grado 3) debido a complicaciones de la enfermedad maligna avanzada o hipoxia que requiera terapia con oxígeno suplementario.

10. Enfermedades pulmonares intercurrentes clínicamente significativas, incluyendo, pero no limitándose a, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., embolia pulmonar dentro de los tres meses de la inclusión en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.).

11. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (incluidos la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren y la sarcoidosis) en el que exista evidencia documentada o sospecha de afectación pulmonar en el momento de la selección. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el eCRF para los participantes que se incluyan en el estudio.

12. Pneumonectomía previa (completa).

• Cualquier medicamento concomitante que se sepa que está asociado con la torsade de pointes o que sea un inductor potente del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Infección no controlada que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos.
• Un derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiera drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis libre de células y concentrada (CART).
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a cualquiera de las sustancias del fármaco o a los excipientes del producto farmacéutico.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
• Antecedentes de picaduras de garrapatas.
• Antecedentes de alergia a la carne roja.
• Cualquier toxicidad relacionada con terapias antineoplásicas previas que no se haya resuelto a ≤ Grado 1, con las siguientes excepciones: 1. Alopecia y neuropatía, que deben haberse resuelto a ≤ Grado 2.

2. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), que debe haber sido ≤ Grado 1 en el momento de su aparición y debe haber

• Enfermedad corneal clínicamente significativa, según el criterio del investigador.
• Compresión de la médula espinal o metástasis clínicamente activas del sistema nervioso central, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieran terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los participantes con metástasis cerebrales clínicamente inactivas pueden incluirse en el estudio. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final del tratamiento definitivo (4 semanas si es cirugía) y la inclusión en el estudio.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna diagnosticada previamente. Las excepciones son las neoplasias con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, 5 años de supervivencia global ≥ 90 %), como el carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado, el cáncer de piel no melanoma adecuadamente extirpado, el cáncer de próstata localizado, el carcinoma ductal in situ de la mama o el cáncer uterino en estadio I. Los casos deben ser revisados por el investigador principal del estudio.
• Abuso de sustancias o cualquier otra afección médica que aumente el riesgo para la seguridad del participante o interfiera con la participación del participante o la evaluación del estudio clínico, según el criterio del investigador.
• Necesidad prevista de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio.
• Antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpo del núcleo positivo en la exploración inicial.
• Conocido por tener una infección activa por el virus de la hepatitis C (positivo mediante la reacción en cadena de la polimerasa o en terapia antiviral para la hepatitis C en los últimos 6 meses). Los participantes que han recibido tratamiento para la infección por el virus de la hepatitis C son elegibles si tienen una respuesta virológica sostenida documentada de 12 semanas.
• Conocido por ser positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los participantes deben ser evaluados para detectar el VIH antes de la inclusión si así lo exigen las regulaciones locales o el Comité de Ética/Revisión Institucional (IRB/CE).
• Tratamiento previo con un ADC que consiste en un derivado de exatecano que es un inhibidor de la topoisomerasa I.
• Administración de una vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y las vacunas adenovirales deficientes en replicación no se consideran vacunas vivas atenuadas) en los 30 días anteriores a la primera dosis de T-DXd. Nota: Los participantes, si se incluyen, no deben recibir una vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del producto de investigación.
• Embarazada (confirmado con una prueba de embarazo positiva), en período de lactancia o planeando un embarazo.
• Factores sociales, familiares o geográficos que interfieran con la participación o el seguimiento del estudio.

Definiciones

Una persona con potencial de fertilidad es:

• Cualquier persona nacida con sexo femenino que haya tenido la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica (por ejemplo, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral) o que no haya completado la menopausia. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una persona nacida con sexo femenino mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas, fisiológicas o farmacológicas.
• Cualquier persona nacida con sexo masculino que tenga testículos y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica (por ejemplo, vasectomía seguida de una prueba clínica que demuestre que el procedimiento fue eficaz).