Un estudio que evalúa el fármaco SOT109 por primera vez en pacientes, con el objetivo de determinar su seguridad, eficacia y cómo el organismo lo metaboliza en pacientes con cáncer colorrectal avanzado que no puede ser extirpado quirúrgicamente o que presenta metástasis.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años en el momento de la firma del ICF.

2. Capacidad para comprender, firmar y proporcionar el consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo.

3. Estado funcional: puntuación del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1. Los pacientes con una puntuación del estado funcional ECOG de 2 se discutirán con el médico responsable del patrocinador para acordar su inclusión.

4. Esperanza de vida estimada ≥3 meses, según valoración del investigador.

5. Paciente que cumple los requisitos para recibir terapia experimental, según valoración del investigador.

6. Acepta no participar en otros ensayos clínicos intervecionales mientras esté incluido en el presente ensayo (con la excepción del período de seguimiento de la supervivencia).

7. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L, plaquetas ≥100 × 109/L, hemoglobina ≥9 g/dL.

8. Depuración de creatinina ≥60 mL/min, calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.

9. Bilirrubina ≤1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN), ALT y AST ≤2,5 × LSN; en caso de afectación hepática: AST y ALT ≤5 × LSN.

• Los participantes con antecedentes documentados de síndrome de Gilbert pueden ser elegibles si:
• La bilirrubina total es ≤2,0 × LSN,
• La bilirrubina directa (conjugada) está dentro de los límites normales (≤LSN), y
• No hay evidencia de enfermedad hepática activa, alteración hepática clínicamente significativa, hemólisis u obstrucción biliar, según lo determine el investigador.

10. Tiempo de protrombina/relación normalizada internacional ≤1,5 × LSN.

11. Albúmina ≥3,0 mg/dL.

12. Concentraciones séricas de potasio, magnesio y calcio con alteraciones de grado máximo 1, que deben tratarse según la práctica estándar.

13. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50%, según lo determine la ecocardiografía o la metodología de medicina nuclear (MUGA).

14. Intervalo QTcF ≤470 mseg en el ECG de cribado.

15. Evidencia histológica o citológica de cáncer colorrectal avanzado irresecable o metastásico.

16. Participantes que recibieron y progresaron con terapias sistémicas estándar (fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y, solo cuando esté indicado y disponible a nivel local, un inhibidor de BRAF/RAS/HER2) y que no tienen otras opciones de tratamiento estándar. Los participantes con un estado conocido de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) deben haber recibido tratamiento con un inhibidor de puntos de control inmunitario (si está indicado y disponible a nivel local), a menos que esté contraindicado.

17. Enfermedad medible o no medible según RECIST 1.1.

18. Terapias previas contra el cáncer:

18.1. Europa: las terapias previas contra el cáncer y cualquier agente que no haya recibido la aprobación reglamentaria deben haberse interrumpido ≥21 días antes del día 1 del ciclo 1 o ≥5 × la vida media, lo que sea más largo; las toxicidades de la terapia antineoplásica previa deben ser de grado ≤1 en el momento del cribado y antes del día 1 del ciclo 1 (excepción: alopecia).

18.2. EE. UU.: la elegibilidad debe determinarse en función de la recuperación del paciente de los eventos adversos clínicamente significativos de su terapia o intervención más reciente antes de la inclusión en el estudio.

19. Una participante debe ser elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica una de las siguientes condiciones: 19.1. No es una mujer con potencial de fertilidad (WOCBP). Se define a una WOCBP como fértil, después de la menarquia y hasta que se convierta en postmenopáusica, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanentes incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ooforectomía bilateral. Se define el estado postmenopáusico como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel alto de hormona foliculoestimulante en el rango postmenopáusico para confirmar el estado postmenopáusico en mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de la hormona foliculoestimulante es insuficiente.

19.2. Una WOCBP que acepta utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de SOT109.

• Solo se puede incluir a una WOCBP después de una prueba de embarazo sérica negativa en el cribado.
• La anticoncepción altamente eficaz incluye:

• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación:

• Oral
• Intravaginal
• Transdérmica
• Anticoncepción hormonal solo con progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación:

• Oral
• Inyectable
• Implantable
• Dispositivo intrauterino
• Sistema intrauterino liberador de hormonas
• Oclusión bilateral de las trompas
• Pareja vasectomizada, siempre que la pareja sea la única pareja sexual de la participante WOCBP y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico.
• Abstinencia sexual definida como abstenerse de las relaciones sexuales durante todo el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de SOT109. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual de la participante.

20. Los participantes masculinos deben aceptar utilizar un preservativo durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de SOT109. Los participantes masculinos que deseen tener un hijo durante o después del ensayo deben considerar la posibilidad de preservar el esperma. Las parejas WOCBP de los participantes masculinos deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante 6 meses después de la interrupción de SOT109.

Criterios de exclusión:

1. Recibió radioterapia ≤14 días antes del día 1 del ciclo 1 o no se recuperó a grado ≤1 de los efectos secundarios relacionados con el tratamiento.

2. Cualquier terapia sistémica previa para el cáncer metastásico que no sea cáncer colorrectal; excepción:

enfermedad estable bajo tratamiento hormonal para el cáncer de próstata, enfermedad estable bajo tratamiento hormonal para el cáncer de mama; se permite la radiocuemioterapia si dicho tratamiento se completa al menos 4 semanas antes del día 1 del ciclo 1; los participantes deben haberse recuperado a grado ≤1 de todos los efectos secundarios (excepción: alopecia).

3. Los participantes no deben recibir ninguna terapia antitumoral concurrente mientras participan en el ensayo. En circunstancias excepcionales en las que se indique clínicamente una radioterapia paliativa urgente para lesiones no objetivo sintomáticas, el caso debe ser revisado con el investigador principal (PI) y la intervención debe recibir la aprobación previa del patrocinador.

4. Vacunación con una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de las intervenciones del ensayo; la serie completa (por ejemplo, ambas dosis de una serie de vacunación de dos dosis) debe completarse antes de la administración si es factible.

5. Tiempo transcurrido desde la última transfusión de glóbulos rojos ≤14 días antes del día 1 del ciclo 1.

6. Condiciones médicas preexistentes graves, según el criterio del investigador.

7. Antecedentes de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.

8. Neoplasia sintomática del sistema nervioso central. Los participantes con metástasis asintomáticas o tratadas del sistema nervioso central pueden ser elegibles si no están tratados con corticosteroides o anticonvulsivos y la enfermedad está estable durante al menos 60 días.

9. Neuropatía sensorial periférica de grado ≥2.

10. Infección activa que requiera terapia sistémica que no esté controlada clínicamente antes de la firma del ICF.

11. VIH sintomático conocido, VHB activo sintomático o VHC activo sintomático.

Nota:

• Los participantes con VIH serán elegibles si:

• El recuento de células T CD4+ es ≥350 células/μL.
• No tienen antecedentes de infecciones oportunistas que definan el SIDA.
• No están recibiendo actualmente terapia contra el VIH.
• Los participantes con VHB serán elegibles si existe evidencia serológica de una infección previa por VHB resuelta (HBsAg negativo y HBcAb positivo).
• Los participantes con VHC serán elegibles si han completado un tratamiento antiviral curativo y tienen una carga viral de VHC por debajo del límite de cuantificación.

12. Abuso de alcohol o drogas, según lo determine el investigador.

13. Condición psiquiátrica o situación social que, en opinión del investigador, impida que el participante pueda cumplir con los requisitos del ensayo.

14. Insuficiencia cardíaca de la Asociación de Nueva York de clase ≥2, angina inestable, angioplastia coronaria, colocación de stent coronario, injerto de derivación de arteria coronaria, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o crisis hipertensiva dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1.

15. Antecedentes de arritmias ventriculares mayores (por ejemplo, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes).

16. Antecedentes o antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito.

17. Bradicardia (<50 latidos por minuto).

18. Antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca antes de los 50 años.

19. Intervención quirúrgica mayor ≤28 días antes de la firma del ICF o curación incompleta de la herida después de la intervención quirúrgica.

20. Hipersensibilidad o intolerancia a cualquier componente de la intervención del ensayo.

21. Antecedentes médicos de enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad inflamatoria intestinal activa (EII).

• Los participantes con signos o síntomas sugestivos de EII que no se hayan sometido a una colonoscopia para descartar la EII serán excluidos.