Un estudio de fase Ib/II de BM230 en combinación con un inhibidor de PD-1 para tumores sólidos avanzados relacionados con HER2.

Criterios de inclusión:

criterios de inclusión comunes (Fase Ib y Fase II) (Criterios del 1 al 10)

1. Se le informó sobre el estudio antes del inicio del mismo y firma voluntariamente su nombre y la fecha en el formulario de consentimiento informado (FCI).

2. Pacientes de ambos sexos ≥ 18 años (en el momento de obtener el consentimiento).

3. Puntuación en la escala de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 a 1.

4. Esperanza de vida de ≥ 3 meses.

5. Función orgánica y de la médula ósea adecuada, definida como:

• Función de la médula ósea: hemoglobina ≥ 90 g/L (no ha recibido transfusión de sangre o tratamiento con eritropoyetina en los 14 días anteriores a la primera dosis); recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L (no ha recibido tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos en los 14 días anteriores a la primera dosis); recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (no ha recibido transfusión de plaquetas, trombopoyetina o tratamiento con interleucina-11 en los 14 días anteriores a la primera dosis).
• Función de la coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada y razón normalizada internacional ≤ 1,5 × LSN.
• Función hepática (basada en el rango normal en el centro del estudio): bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × LSN si no hay lesiones hepáticas demostrables (primarias o metastásicas), < 4 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert, o ≤ 3 × LSN en presencia de lesiones hepáticas; ALT y AST ≤ 3 × LSN si no hay lesiones hepáticas demostrables (primarias o metastásicas), o ≤ 5 × LSN en presencia de lesiones hepáticas.
• Función renal (basada en el rango normal en el centro del estudio): aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min, o CrCl en orina de 24 horas ≥ 50 ml/min.
• Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %.

6. Las pacientes en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y no donar ni obtener óvulos para su propio uso, desde el momento del cribado y durante todo el período del estudio, y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; se debe obtener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis. Los pacientes deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y no congelar ni donar esperma desde el momento del cribado y durante todo el período del estudio, y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

7. Capaz y dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del protocolo.

8. Que tenga expresión de HER2 (IHC 1+, 2+ o 3+) determinada por inmunohistoquímica, o amplificación de HER2 (informe de NGS que indique amplificación de HER2), o (para NSCLC) mutaciones en el exón 8, exón 19 o exón 20 de HER2. Para Australia, solo se considerarán los pacientes con tipos de cáncer cubiertos por el Medicare australiano para la expresión, amplificación o prueba de mutación de HER2, y/o los pacientes con expresión, amplificación o mutación de HER2 conocida identificada mediante cualquier otro programa.

9. Dispuesto a proporcionar muestras de tejido tumoral archivado o fresco. Los pacientes que no puedan proporcionar muestras de tumor o que tengan muestras insuficientes pueden ser elegibles caso por caso después de discutirlo con el patrocinador.

10. Que tenga al menos 1 lesión tumoral objetivo medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.

Criterios de inclusión adicionales para la Fase II (Criterios del 11 al 14)

11. Cohorte A: Tumores sólidos avanzados no resecables o metastásicos con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) en pacientes adultos:

• Pacientes con cáncer colorrectal avanzado que han experimentado progresión de la enfermedad después de un tratamiento previo con fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán.
• Pacientes con otros tumores sólidos avanzados que han experimentado progresión de la enfermedad después de un tratamiento previo y para los que no hay un tratamiento alternativo satisfactorio disponible.

12. Cohorte B: Carcinoma de células escamosas esofágico:

• Carcinoma de células escamosas esofágico localmente avanzado o metastásico que ha progresado o es intolerante después de la quimioterapia estándar de primera línea.

13. Cohorte C: Carcinoma urotelial:

• Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que ha progresado en los 12 meses posteriores a la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante que contiene platino, o después del fracaso de la quimioterapia basada en platino.

14. Otros tipos de tumores:

• Tumores sólidos avanzados localmente avanzados o metastásicos que han progresado o son intolerantes después de la quimioterapia estándar de primera línea, incluido el colangiocarcinoma, el carcinoma endometrial, el cáncer de cuello uterino, el cáncer de ovario, etc.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios NO serán incluidos en el estudio:

1. Que hayan recibido tratamiento previo con agentes anticuerpo anti-HER2 (excluyendo los agentes ADC de HER2).

2. Enfermedad autoinmune preexistente (excepto para pacientes con vitíligo) que requiera tratamiento con terapia inmunosupresora sistémica durante más de 28 días en los últimos 3 años, o enfermedades inmunodeficientes clínicamente relevantes (por ejemplo, agammaglobulinemia o congénita).

3. Múltiples neoplasias primarias en un plazo de 3 años, excepto el cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado, la enfermedad in situ tratada de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa (incluidos, entre otros, el cáncer de tiroides tratado adecuadamente, el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma de células basales o escamosas de la piel o el carcinoma ductal in situ de la mama tratado con cirugía curativa).

4. Período de eliminación insuficiente del tratamiento antitumoral previo antes de la primera dosis del producto de investigación, definido de la siguiente manera:

• Tratamientos antineoplásicos como quimioterapia, terapia biológica, terapia endocrina e inmunoterapia dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis.
• Radioterapia paliativa para tumores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Terapia endocrina para tumores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Medicina herbal china o medicina patentada china para indicaciones tumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Otros fármacos o tratamientos experimentales no comercializados dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (fluoropirimidinas y fármacos dirigidos de molécula pequeña: dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis o dentro de 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto).

5. Que se haya sometido a una cirugía mayor (que no incluya una cirugía diagnóstica) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o que se espere que se someta a una cirugía mayor durante el estudio.

6. Que tenga antecedentes de trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas o trasplante de órganos.

7. Que haya recibido corticosteroides sistémicos (definidos como > 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otra terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis. Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos, corticosteroides tópicos o inyecciones de esteroides locales (por ejemplo, inyecciones intraarticulares).
• Esteroides sistémicos a dosis fisiológicas como terapia de reemplazo (por ejemplo, terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o hipofisaria).
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para una tomografía computarizada).

8. Que haya recibido alguna vacuna de virus vivos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o que tenga la intención de recibir vacunas de virus vivos durante el estudio.

9. Que haya experimentado algún evento adverso relacionado con el sistema inmunitario de grado ≥ 3 (irAE), o un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario de grado < 3 que haya ocurrido dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión y que aún no se haya resuelto.

10. Que tenga antecedentes de enfermedad leptomeningea; o presencia de metástasis inestables del sistema nervioso central (SNC). La estabilidad se define como haber sido sometido a resección quirúrgica y/o radioterapia para metástasis del SNC al menos 28 días antes de la primera dosis, y cumplir todos los siguientes criterios después de la finalización del tratamiento:

• No hay síntomas neurológicos, o los síntomas son estables y ≤ grado 1.
• No hay progresión de las lesiones tratadas y no hay nuevas lesiones en la tomografía computarizada o la resonancia magnética con contraste dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis.
• No hay o hay un edema cerebral leve en las imágenes en el momento del cribado, sin necesidad de corticosteroides sistémicos o anticonvulsivos.

11. Enfermedad cardiovascular activa o clínicamente significativa no controlada, que incluye, entre otras:

• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (clase II-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA]) o cualquier evento tromboembólico arterial (por ejemplo, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
• Hipertensión no controlada, definida como presión sistólica (PS) > 160 mmHg y/o presión diastólica (PD) > 100 mmHg a pesar de la terapia antihipertensiva.
• Arritmia cardíaca grave que requiere tratamiento.
• El intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) se prolonga a > 470 ms.

12. Hemorragia activa con importancia clínica significativa.

13. Acumulación de líquido en el tercer espacio no controlada (por ejemplo, derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico) que requiera un drenaje repetido.

14. Enfermedades sistémicas no controladas o inestables, que incluyen diabetes mellitus, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar intersticial y enfermedad pulmonar obstructiva, a discreción del investigador.

15. Infección no controlada que requiera terapia sistémica dentro de la semana anterior a la primera dosis.

16. Virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por sífilis activa. El VHB activo se define como anticuerpo del núcleo del VHB (HBcAb) o antígeno de superficie del VHB (HBsAg) positivo, y nivel de ADN del VHB superior al LSN en el centro del estudio; el VHC activo se define como anticuerpo de la hepatitis C positivo y nivel de ARN del VHC superior al LSN en el centro del estudio; el VIH activo se define como anticuerpo del VIH positivo; la sífilis activa se define como prueba de laboratorio de Treponema pallidum positiva. Sin embargo, los pacientes con VIH bien controlado (según el criterio del investigador) pueden ser considerados elegibles.

17. Toxicidades no resueltas de la terapia antitumoral previa, definidas como toxicidades que aún no se han resuelto a NCI CTCAE de grado ≤ 1, en la línea de base o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión, con la excepción de la alopecia (cualquier grado), la pigmentación (cualquier grado) y la neuropatía periférica (grado ≤ 2). Los pacientes con toxicidad irreversible (por ejemplo, pérdida de audición) que razonablemente no se espera que se agrave con el fármaco del estudio pueden ser incluidos después de discutirlo con el patrocinador.

18. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves al fármaco, ingredientes inactivos en el producto farmacéutico u otros anticuerpos monoclonales (mAbs).

19. Que tenga antecedentes de reacciones de hipersensibilidad o alergia de grado ≥ 3 a anticuerpos monoclonales IgG4 y/o sus excipientes, o al inhibidor de PD-1 utilizado en la cohorte correspondiente y/o sus excipientes.

20. Mujeres que estén amamantando o embarazadas, según lo confirmado por las pruebas de embarazo realizadas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.

21. Cualquier enfermedad, afección médica, disfunción de órganos o situación social, incluidos, entre otros, enfermedades mentales o abuso de sustancias/alcohol, que, según el criterio del investigador, sea probable que interfiera con la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado, afecte negativamente la capacidad del paciente para cooperar y participar en el estudio, o comprometa la interpretación de los resultados del estudio.