SHR-A1904 en el cáncer colorrectal avanzado: un estudio exploratorio.

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años, hombres o mujeres.

2. Adenocarcinoma colorrectal metastásico confirmado histológica o citológicamente.

3. Haber fallado al menos una terapia sistémica estándar de segunda línea, y debe haber recibido quimioterapia basada en oxaliplatino, irinotecán y fluoropirimidina. Los sujetos que hayan recibido las tres clases de agentes quimioterapéuticos en la terapia de primera línea pueden ser incluidos después del fracaso del tratamiento de primera línea. Para los sujetos con tumores dMMR/MSI-H, la terapia previa con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 debe haber fallado.

4. Al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.

5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) 0-1.

6. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

7. Función adecuada de los órganos principales y de la médula ósea antes de la primera dosis del fármaco del estudio, cumpliendo los siguientes criterios:

1. Hematología (sin transfusión, G-CSF u otro soporte médico dentro de los 14 días antes de la administración del fármaco del estudio): Hemoglobina ≥ 90 g/L; Plaquetas (PLT) ≥ 100×10\^9/L; Glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,5×10\^9/L; Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×10\^9/L.

2. Función hepática: Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×el límite superior de la normalidad (ULN); Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5×ULN (en caso de metástasis hepáticas, se permite AST/ALT ≤ 5×ULN).

3. Función renal: Creatinina ≤ 1,5×ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).

4. Coagulación: Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5×ULN (o INR 2-3 para pacientes en tratamiento con warfarina a largo plazo estable), y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN.

8. Los pacientes masculinos y las pacientes femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados y eficaces durante el estudio y durante 12 meses después de la última dosis. Las pacientes femeninas no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (β-hCG) dentro de los 7 días antes de la primera dosis.

9. Estar dispuesto a participar voluntariamente en este estudio, firmar el formulario de consentimiento informado, tener buena adherencia y cooperar con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a cualquier componente del producto de investigación.

2. Haber recibido terapia antitumoral sistémica dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Si la terapia antitumoral previa fue una terapia dirigida de moléculas pequeñas, el intervalo entre el final de ese tratamiento y el primer tratamiento del estudio debe ser de al menos 5 vidas medias del fármaco o 7 días, lo que sea más largo. Si se recibió previamente un medicamento tradicional chino antitumoral, se permite un intervalo de no menos de 2 semanas entre el final de ese tratamiento y el primer tratamiento del estudio.

3. Las toxicidades y/o complicaciones de las intervenciones previas no se han resuelto al grado ≤1 de la NCI-CTCAE o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión (excepto por las toxicidades que el investigador considere que se pueden manejar de forma segura, como alopecia, neuropatía periférica de grado ≤2, etc.).

4. Participar actualmente en otro estudio clínico, o el tiempo transcurrido desde la administración del primer fármaco del estudio hasta el final de un estudio clínico previo (última dosis) es inferior a 4 semanas o 5 vidas medias de ese fármaco del estudio, lo que sea más corto.

5. Haber recibido tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, CYP2D6, P-gp o BCRP dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

6. Cirugía mayor dentro de los 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (cirugía mayor se refiere a procedimientos que requieren anestesia general; se requiere un período de recuperación de al menos 3 semanas antes de la administración del fármaco del estudio; se permite la biopsia de tejidos para fines de diagnóstico).

7. Presencia de otra neoplasia maligna activa además del tumor primario (excepto por el carcinoma basocelular curado de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer superficial de vejiga, carcinoma ductal in situ de la mama, carcinoma papilar de tiroides y tumores gastrointestinales confirmados como curados mediante resección endoscópica de la mucosa). Los pacientes con antecedentes de neoplasia maligna previa (con la enfermedad curada durante ≥2 años) pueden ser incluidos.

8. Pacientes con metástasis no tratadas o activas del sistema nervioso central (SNC) o metástasis leptomeningeas. Si se ha recibido tratamiento local y los síntomas neurológicos del paciente han sido estables durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis, sin necesidad de corticosteroides o requiriendo ≤10 mg/día de prednisona (o equivalente), entonces se permite la participación.

9. Presencia de complicaciones graves del tumor primario (por ejemplo, perforación, obstrucción, hemorragia masiva que no se puede controlar con terapia médica).

10. Derrame pleural o pericárdico no controlado o moderado a masivo; ascitis moderada o grave clínicamente sintomática (es decir, que requiera paracentesis o drenaje terapéutico dentro de las 2 semanas antes del tratamiento del estudio; se pueden incluir los pacientes con una pequeña cantidad de ascitis en las imágenes sin síntomas clínicos).

11. Hipertensión no controlada o antecedentes de crisis hipertensiva.

12. Anomalías cardíacas graves del ritmo o la conducción, como arritmia ventricular que requiere intervención clínica, bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado, etc. Ocurrencia de síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva (clase funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York \[NYHA\] ≥II), disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares o cerebrovasculares de grado ≥3 dentro de los 6 meses antes de la primera dosis.

13. Presencia de cualquier anomalía clínica o de laboratorio significativa que, a juicio del investigador, afecte a la evaluación de la seguridad, como diabetes mellitus no controlada, enfermedad renal crónica, disfunción tiroidea, hipercolesterolemia mal controlada a pesar de la medicación, etc.

14. Tuberculosis pulmonar activa o antecedentes de infección por tuberculosis pulmonar activa dentro de los ≤48 semanas anteriores a la evaluación inicial, independientemente del estado del tratamiento.

15. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o hallazgos en las imágenes en la evaluación inicial que sugieran o no puedan descartar la enfermedad pulmonar intersticial; u otras enfermedades pulmonares moderadas a graves que afecten significativamente a la función pulmonar.

16. Sujetos con hepatitis B activa o hepatitis C activa.

17. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo prueba de VIH positiva, otros trastornos de inmunodeficiencia adquiridos o congénitos, o antecedentes de trasplante de órganos.

18. Infección grave dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis, incluyendo, entre otras, bacteriemia que requiere hospitalización, neumonía grave, etc. Infección activa de grado ≥2 de la CTCAE que requiere terapia antibiótica sistémica dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis.

19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes en edad fértil (hombres o mujeres con menos de un año de amenorrea) que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos.

20. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, aumente el riesgo de participación en el estudio, interfiera con los resultados del estudio o haga que el sujeto no sea adecuado para este estudio.