Estudio de fase I de KGX105 como agente único en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos.

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos o femeninos de edad ≥18 años, en el momento de la firma del consentimiento informado.

2. Fase de escalada de dosis (Fase Ia):

Participantes con tumores sólidos malignos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que cumplan alguna de las siguientes condiciones:

• Hayan recibido previamente terapia sistémica antitumoral estándar recomendada por las guías clínicas actuales para su tipo y estadio de tumor, y hayan experimentado progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable durante o después del tratamiento;
• No dispongan de terapia estándar eficaz disponible en la actualidad;
• Cumplan alguna de las siguientes condiciones que hagan que la terapia estándar no sea adecuada:

• Presencia de contraindicaciones estándar conocidas para la terapia estándar para su tipo de tumor; •② Interrupción previa de la terapia estándar debido a toxicidad intolerable; •③ Rechazo explícito a recibir la terapia estándar disponible.
• Prioridad: cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCEC), carcinoma nasofaríngeo (CNF), cáncer de páncreas y otros tumores sólidos EGFR-positivos\* como adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, cáncer gástrico y carcinoma de células escamosas esofágico.

3. Fase de expansión de dosis (Fase Ib):

• Cohorte 1 (CPNM EGFR-positivo):\*
• Los participantes con CPNM con genes impulsores positivos deben haber recibido terapia dirigida aprobada para el gen impulsor identificado, a menos que esté contraindicado; la interrupción del tratamiento debe deberse a la progresión de la enfermedad o a una toxicidad intolerable. Los genes impulsores incluyen principalmente: deleción del exón 19 de EGFR, mutación L858R o mutación de inserción del exón 20.
• Los participantes con sobreexpresión de la proteína EGFR o amplificación del gen en CPNM con genes impulsores negativos deben haber recibido quimioterapia basada en platino y terapia con anticuerpos anti-PD-(L)1 (concurrente o secuencial), a menos que esté contraindicado; la interrupción del tratamiento debe deberse a la progresión de la enfermedad o a una toxicidad intolerable.
• Cohorte 2 (CCEC y CNF EGFR-positivos):\*
• Los participantes con CCEC deben haber recibido inhibidores de puntos de control inmunitarios y/o quimioterapia basada en platino (con o sin cetuximab).
• Los participantes con CNF deben haber recibido quimioterapia basada en platino, con o sin anticuerpos anti-PD-(L)1.
• Cohorte 3 (Otros tumores sólidos EGFR-positivos):\*
• Cáncer de páncreas, cáncer gástrico, adenocarcinoma de la unión gastroesofágica y carcinoma de células escamosas esofágico que hayan progresado después de al menos una línea de terapia estándar.
• Definición de EGFR-positivo en este estudio:\* Incluye cualquiera de los siguientes: sobreexpresión de la proteína EGFR (intensidad de tinción IHC de EGFR ≥1+), mutación del gen EGFR o amplificación del gen EGFR (mediante NGS).

4. Según RECIST 1.1, debe haber al menos una lesión medible (las lesiones tumorales ubicadas en un área previamente irradiada u otros sitios de terapia locorregional generalmente no se consideran medibles a menos que hayan demostrado una progresión clara o hayan persistido durante tres meses después de la radioterapia).

Nota: Las lesiones cerebrales metastásicas no se consideran lesiones diana.

5. ECOG 0-1.

6. Esperanza de vida de ≥3 meses, según el criterio del investigador.

7. Función orgánica adecuada, según lo determine la evaluación médica, que incluya:

• Estado hematológico adecuado, definido como: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L, hemoglobina ≥90 g/L, plaquetas ≥100 × 109/L. No se permiten transfusiones de plaquetas dentro de los 7 días, transfusiones de glóbulos rojos dentro de los 14 días, factores de crecimiento hematopoyéticos dentro de los 7 días (14 días para G-CSF o eritropoyetina pegilada) antes de obtener estos valores de laboratorio.
• Función hepática adecuada, definida como: bilirrubina sérica total (BT) ≤1,5 × LSN (en participantes con síndrome de Gilbert conocido, BT ≤3 × LSN con bilirrubina directa ≤1,5 × LSN), alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) séricas ≤2,5 × LSN (o ≤5,0 × LSN para metástasis hepáticas documentadas).
• Función renal adecuada, definida como: aclaramiento de creatinina ≥60 mL/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault).
• Perfil de coagulación adecuado, definido como (incluido si se está recibiendo terapia anticoagulante): tiempo de protrombina (TP) <1,5 × LSN, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) <1,5 × LSN. Si el participante está en terapia anticoagulante, debe estar en una dosis estable de anticoagulante durante ≥1 mes antes del tratamiento del estudio.

8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos al tratamiento.

9. Las mujeres en edad fértil o las parejas masculinas de mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis.

10. Capacidad para dar consentimiento informado por escrito, que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y en este estudio.

Criterios de exclusión:

1. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años previos a la primera dosis, excepto por:

• Carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel y/o carcinoma in situ curativamente resecado;
• Cáncer de próstata localizado o carcinoma papilar de tiroides después de la resección curativa.

2. Presencia de metástasis leptomeningea, compresión de la médula espinal, metástasis cerebrales sintomáticas o metástasis cerebrales que requieran esteroides/fármacos antiepilépticos o que muestren progresión radiográfica dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.

•Excepción: Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas o aquellas que hayan estado estables durante >4 semanas después del tratamiento sin requerir esteroides/antiepilépticos, con una sola lesión ≤1,5 cm y un número total de lesiones ≤5.

3. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos, trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas periféricas o trasplante de médula ósea.

4. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o personas que planeen donar esperma/óvulos durante el período del estudio (desde la firma del ICF hasta 4 meses después de la última dosis).

•Nota: Se puede incluir a mujeres en período de lactancia si aceptan interrumpir la lactancia antes de la administración y no tienen intención de reanudarla.

5. Cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, que incluya:

1. Sangrado activo o diátesis hemorrágica conocida;

2. Disfunción cardíaca o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluya cualquiera de las siguientes:

• Enfermedad cardíaca no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (NYHA > Clase II);

• Hipertensión no controlada (presión arterial en reposo ≥160/100 mmHg);

• Arritmias mal controladas;

• ECG con QTcF >470 ms (mujer) o >450 ms (hombre) (QTcF = QT/RR¹/³), o síndrome de QT largo congénito;

• Ecocardiograma: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≤50%;

• Infarto de miocardio agudo o angina inestable dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio;

3. Diabetes mellitus no controlada o mal cumplimiento de los agentes hipoglucemiantes;

4. Otras enfermedades crónicas que, en opinión del investigador, puedan comprometer la seguridad del participante o impedir la finalización del estudio.

6. Infecciones activas:

1. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por Treponema pallidum (TP);

2. Hepatitis B activa [es decir, HBsAg positivo y ADN-HBV >1000 copias/mL (o 200 UI/mL), o ADN-HBV por encima del límite inferior de detección (si el LLOQ en el centro es >200 UI/mL)];

3. Infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (es decir, anticuerpos contra el VHC positivos y ARN del VHC positivo);

4. Otras infecciones activas que requieran terapia sistémica dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.

7. Recuperación inadecuada de cualquier cirugía previa o cirugía mayor de órganos (excluyendo la biopsia con aguja gruesa o la intervención vascular) dentro de las 4 semanas previas a la administración del fármaco del estudio.

8. Administración de cualquiera de los siguientes tratamientos:

A. Tratamiento previo con fármacos que actúan como "puente" de células T que contienen anticuerpos CD3. B. Dentro de los respectivos períodos de lavado o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis: quimioterapia, bioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas; terapia dirigida, radioterapia, terapia endocrina o fluoropirimidinas orales dentro de las 2 semanas; medicina tradicional china antitumoral dentro de 1 semana; nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas.

C. Vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis (se permiten las vacunas inactivadas).

D. Diagnóstico de inmunodeficiencia, administración de terapia inmunosupresora o terapia sistémica/enteral crónica con esteroides (>10 mg/día de prednisona o equivalente).

E. Neumonía intersticial, fibrosis pulmonar, neumoconiosis, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera esteroides u otro tratamiento, o antecedentes de deterioro grave de la función pulmonar/enfermedad pulmonar restrictiva.

9. Los eventos adversos de la terapia antitumoral previa no se han resuelto a CTCAE v6.0 Grado ≤1 (excepto por alopecia, neuropatía periférica, ototoxicidad o endocrinopatías estables que se controlen con terapia de reemplazo hormonal).

10. Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquier excipiente del producto de investigación.

11. Antecedentes de eventos adversos relacionados con la inmunoterapia ≥ Grado 3 o que hayan provocado la interrupción del tratamiento.

12. Antecedentes de enfermedad autoinmune activa que probablemente reaparezca (por ejemplo, LES, AR, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, vasculitis), excepto:

• Enfermedad autoinmune tiroidea clínicamente estable;
• Uso de corticosteroides inhalados o tópicos (oculares, intraarticulares, nasales) con una dosis diaria equivalente a ≤10 mg de prednisona;
• Uso de corticosteroides a corto plazo (≤7 días) para la profilaxis (por ejemplo, alergia al contraste);
• Terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina para hipotiroidismo, insulina para diabetes, reemplazo fisiológico de esteroides para insuficiencia adrenal/hipofisaria).

13. Presencia de derrame pleural, peritoneal o pericárdico sintomático que requiera paracentesis/drenaje en la evaluación inicial.

•(La exclusión se aplica si se realizó el drenaje/terapia intracaveritaria más de una vez [es decir, ≥2 veces] para cualquier cavidad dentro de los 14 días previos a la primera dosis).

14. Antecedentes de tuberculosis activa dentro de 1 año previo a la inclusión.

15. Antecedentes de eventos trombóticos (arteriales o venosos) dentro de los 6 meses previos a la evaluación inicial, incluidos accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, hemorragia, infarto), trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP).

• Excepción: La trombosis relacionada con catéteres debido a la colocación de PICC o puerto puede estar permitida si se considera estable, asintomática o tratada adecuadamente sin riesgo de sangrado, según el criterio del investigador.