Estudio de dosis escalada de pralsetinib en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos.

Criterios de inclusión:

• El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de participar y cumplir con todos los requisitos del estudio, y proporcionar un consentimiento informado por escrito, firmado y fechado.
• Adulto, hombre o mujer, ≥ 18 años de edad en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado.
• Debe tener un índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 y ≤ 32 kg/m² y un peso corporal mínimo de 50 kg en la evaluación inicial.
• Debe tener un estado funcional según la escala del Grupo Cooperativo Oncológico de la Eastern (ECOG) ≤ 2.
• Debe haberse recuperado de los efectos tóxicos no hematológicos del tratamiento previo hasta el grado ≤ 1, o al valor basal (excluyendo la infertilidad, la alopecia o la neuropatía de grado 1).
• Debe tener un diagnóstico confirmado de tumor sólido avanzado o metastásico que haya recidivado después de las terapias estándar, o que no responda a ellas, y que presente una fusión u mutación oncogénica de RET, según lo determinado por una prueba validada.
• Debe tener una función orgánica adecuada, definida por los siguientes criterios:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 10⁹/L.

2. Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L.

3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.

4. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × el límite superior de la normalidad (LSN), o ≤ 5 × LSN en pacientes con metástasis hepáticas conocidas.

5. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN en pacientes con síndrome de Gilbert).

6. Depuración de creatinina ≥ 40 mL/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault.

7. Fósforo sérico ≤ 5,5 mg/dL.

8. Relación normalizada internacional (RNI), tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) dentro de los límites normales del laboratorio.

• Debe haber transcurrido al menos 4 semanas desde una cirugía mayor, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida/de quinasas o terapia génica antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y debe haberse recuperado de las toxicidades relacionadas con el tratamiento hasta el grado ≤ 1 (excluyendo la alopecia). Debe haber transcurrido ≥ 6 semanas desde el último tratamiento si recibió un agente de acción prolongada, como una nitrosourea, mitomicina o anticuerpos monoclonales. En general, se debe considerar un intervalo de tratamiento de dos vidas medias y comentarlo con el patrocinador. (No se permite la terapia contra el cáncer concurrente de ningún tipo).
• Las pacientes pueden participar si no tienen potencial de fertilidad (por ejemplo, están quirúrgicamente esterilizadas o son posmenopáusicas).
• Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los pacientes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante el tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

• Historia clínica anormal clínicamente relevante, hallazgos anormales en el examen físico, signos vitales, electrocardiograma (ECG) o pruebas de laboratorio en la evaluación inicial que, a juicio del investigador, probablemente interfieran con los objetivos del ensayo o la seguridad del paciente.
• Cirugía (por ejemplo, bypass gástrico) o afección médica que pueda afectar significativamente la absorción de los medicamentos del estudio, según lo determine el investigador.
• Antecedentes de neumonitis en los últimos 12 meses.
• Antecedentes de tuberculosis (TB) activa o latente, independientemente del historial de tratamiento, o una prueba de detección positiva para la infección latente por Mycobacterium tuberculosis mediante QuantiFERON® TB Gold. Los resultados indeterminados pueden confirmarse mediante pruebas repetidas o mediante una prueba cutánea con derivado proteico purificado (DPT).
• Infección grave que requiera antibióticos intravenosos o sistémicos dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o cualquier infección activa que, en opinión del investigador, pueda afectar la seguridad del paciente (por ejemplo, COVID-19 o gripe).
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa y no controlada, que incluya:

1. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).

2. Infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses, arritmias clínicamente significativas y no controladas, incluidas las bradiarritmias que puedan causar prolongación del intervalo QT (por ejemplo, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado).

3. Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica media ≥ 180 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 110 mmHg en 3 mediciones repetidas) o hipotensión clínicamente significativa (es decir, presión arterial sistólica < 90 mmHg y/o presión arterial diastólica < 50 mmHg) o episodios graves de hipotensión ortostática.

4. Antecedentes de síndrome de QT prolongado o torsades de pointes, o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.

5. QTcF ≥ 470 ms en al menos 2 ECG realizados con una diferencia de > 30 minutos.

• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) o tumor primario del SNC.
• Uso de corticosteroides sistémicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Más de 30 Gy de radioterapia en el pulmón dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión.
• Antecedentes de alergias múltiples y/o graves a medicamentos o alimentos, o antecedentes de reacción anafiláctica grave.
• Uso de medicamentos o procedimientos prohibidos.
• Afecciones médicas, tratamientos o enfermedades subyacentes que constituyan contraindicaciones para el uso de los sustratos o fármacos de prueba del estudio.
• Ingesta de alcohol dentro de las 72 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el período del estudio.
• Participación en otro ensayo de fármacos de investigación dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio (o dentro de 5 vidas medias del fármaco de investigación, lo que sea más largo) o exposición a más de 3 agentes de investigación dentro de los 12 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio.
• Serología positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) en la evaluación inicial (una prueba de PCR negativa anula una serología positiva).
• Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la evaluación inicial.
• Prueba de detección de drogas en orina positiva (a menos que se atribuya a la medicación concomitante) o prueba de aliento positiva para alcohol en la evaluación inicial y/o el día -1.
• Pacientes que están legalmente incapacitados, tienen capacidad legal limitada o se consideran vulnerables.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Pacientes que planean quedar embarazadas o tener un hijo (incluida la donación de óvulos o esperma) durante el estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Alergia conocida o antecedentes de hipersensibilidad al fármaco(s) del estudio o a sus excipientes.
• Uso concomitante de inhibidores fuertes o moderados de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP3A4 dentro de los 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Uso concomitante de inductores fuertes o moderados de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y/o CYP3A4 dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de o enfermedad cardiovascular, respiratoria, gastrointestinal, renal, hepática, neurológica, psiquiátrica, musculoesquelética, genitourinaria, dermatológica, hematológica u otra clínicamente significativa y activa que, a juicio del investigador, pueda interferir con la participación en el estudio o con la absorción, el metabolismo o la excreción del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de segunda neoplasia previa, a menos que haya transcurrido ≥ 12 meses desde la misma o se considere curada quirúrgicamente. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o con carcinomas in situ en cualquier momento después de una cirugía con intención curativa y cáncer de próstata de bajo grado y etapa temprana (puntuación de Gleason de 6 o inferior, etapa 1 o 2) sin necesidad de terapia en cualquier momento antes del estudio, o que hayan sido resecados previamente, también son elegibles.