Eficacia y seguridad de la terapia combinada con tunlametinib en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en segunda línea o posterior.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años, ambos sexos. 2. ECOG, 0-1. 3. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico confirmado por histología o citología. 4. Los resultados de pruebas genéticas previas pueden determinar el estado del gen (mutación o tipo salvaje) de la vía RAS/RAF/MEK/ERK (vía MAPK), y los resultados de las pruebas genéticas o inmunohistoquímicas pueden confirmar si se trata de MSS/pMMR o MSI-H/dMMR (si MSI-H/dMMR ha sido tratado con anticuerpo anti-PD-1, solo se puede seleccionar a los pacientes del grupo A [inhibidor de MEK + anticuerpo monoclonal anti-EGFR]; si MSI-H/dMMR no ha sido tratado con anticuerpo anti-PD-1, se puede seleccionar a los pacientes del grupo B [inhibidor de MEK + anticuerpo monoclonal anti-EGFR + anticuerpo monoclonal anti-PD-1]; si está presente la mutación BRAF V600E, se puede seleccionar a los pacientes del grupo B o C [inhibidor de MEK + anticuerpo monoclonal anti-EGFR / inhibidor de BRAF + anticuerpo monoclonal anti-PD-1]).

5. Se requería que los pacientes tuvieran al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1).

6. Tratamiento previo con al menos una línea de terapia estándar que fracasó (progresión de la enfermedad o efectos secundarios intolerables), y se prevé que el paciente reciba ≥ 2 líneas de tratamiento; para la terapia neoadyuvante o adyuvante (quimioterapia o quimiorradioterapia), si se produce progresión de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento, debe considerarse como la primera línea de tratamiento (evaluado por el investigador según RECIST 1.1); 7. La esperanza de vida debe ser de al menos 3 meses. 8. Para garantizar la elegibilidad, deben cumplirse los siguientes criterios con respecto a las funciones de los órganos principales y la médula ósea:

7. Parámetros hematológicos: un hemograma completo debe indicar niveles de hemoglobina de ≥90 g/L (sin administración de transfusiones sanguíneas en los 14 días anteriores), un recuento absoluto de neutrófilos de ≥1,5 × 10⁹/L y un recuento de plaquetas de ≥100 × 10⁹/L.

8. Función hepática: las pruebas de función hepática deben revelar niveles de alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), niveles de aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN, niveles de bilirrubina total ≤1,5 × LSN y niveles de albúmina ≥30 g/L. En casos en los que estén presentes metástasis hepáticas, los niveles de ALT y AST pueden elevarse hasta ≤5 × LSN, mientras que la bilirrubina total debe permanecer ≤1,5 × LSN.

9. Función renal: la función renal debe evaluarse con niveles de creatinina sérica ≤1,5 × LSN o una depuración de creatinina, calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, de >60 mL/min.

10. Función cardíaca: la evaluación cardíaca mediante ecocardiografía debe indicar una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) de ≥55%. Además, el intervalo QT corregido (QTcF) en el electrocardiograma debe ser ≤480 ms, con niveles de creatina quinasa (CK) ≤1 × LSN y niveles de troponina o troponina de alta sensibilidad ≤1 × LSN.

11. Función de coagulación: los parámetros de coagulación deben incluir una relación normalizada internacional (RNI) de ≤1,5 × LSN y un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) de ≤1,5 × LSN.

12. Análisis de orina: el análisis de orina debe demostrar niveles de proteína en orina de <2+. Si los niveles de proteína en orina son ≥2+, se requiere una prueba de cuantificación de proteína en orina de 24 horas. Se considera elegibles a los pacientes con niveles cuantitativos de proteína en orina <1 g/24 h, mientras que los que tienen niveles ≥1 g/24 h no son elegibles. Además, también se excluyen los pacientes que presentan niveles de proteína en orina ≥2+ y que no se han sometido a pruebas cuantitativas.

13. Los participantes pueden administrarlo por vía oral. 10. Las mujeres en edad fértil debían tener una prueba de embarazo negativa al inicio y aceptar el uso de un método anticonceptivo aprobado durante y durante 3 meses después del estudio. Los hombres en edad fértil aceptaron utilizar métodos anticonceptivos eficaces o abstinencia durante el estudio y durante 3 meses después del último tratamiento.

14. Todos los sujetos leyeron y firmaron el consentimiento informado. 12. Bloques de tejido incluidos en parafina o ≥10 portaobjetos.

Criterios de exclusión:

1. Los investigadores deben considerar las contraindicaciones al seleccionar los fármacos para el tratamiento, como las alergias a cualquier componente del fármaco.

2. Los sujetos que hayan utilizado previamente los fármacos del tratamiento del grupo (inhibidores de EGFR, inhibidores de MEK, inhibidores de BRAF, inmunoterapia) quedan excluidos de la selección.

3. En los 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco, se sometieron a una cirugía mayor (excluyendo biopsias y cirugías menores ambulatorias, como la colocación de un acceso vascular) o experimentaron un traumatismo grave;

4. Existe la presencia de derrame en un tercer espacio clínicamente sintomático (como un derrame pleural grande o ascitis) que no puede controlarse mediante drenaje u otros métodos;

5. Sujetos con metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas, metástasis leptomeningeas o compresión de la médula espinal, excepto en las siguientes condiciones: metástasis cerebrales asintomáticas (es decir, no hay síntomas progresivos del sistema nervioso central causados por lesiones cerebrales, no se necesita tratamiento con corticosteroides o fármacos antiepilépticos, y la imagen confirma la estabilidad de las lesiones durante ≥4 semanas; para los pacientes que se han sometido a radioterapia estereotáctica cerebral o tratamiento quirúrgico, si no ha habido progresión de la enfermedad en el cerebro durante 3 meses o más, pueden incluirse;

6. Función cardíaca alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes: * Síndrome coronario agudo que haya ocurrido en los 6 meses previos al inicio del tratamiento, incluido el infarto de miocardio agudo, la angina inestable, la cirugía de bypass coronario, la angioplastia coronaria y la implantación de stent;

• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase ≥ II de la Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA]); evidencia de arritmias y/o alteraciones de la conducción clínicamente significativas en los 6 meses previos al inicio del tratamiento o en la actualidad;
• Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg bajo control farmacológico);
• Anormalidades en la morfología de las válvulas cardíacas detectadas mediante ecocardiografía (≥ grado 2); nota: se permite la inclusión de pacientes con anormalidades de grado 1 en la morfología de las válvulas cardíacas (como regurgitación/estenosis leve), pero se prohíbe la inclusión de pacientes con engrosamiento valvular moderado;
• Antecedentes de síndrome de QT largo congénito; o toma de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y no se puede garantizar la interrupción durante el estudio.

7. Antecedentes de enfermedades retinianas en el pasado o durante el cribado, como: oclusión de la vena retiniana (OVR), oclusión de la arteria retiniana, vasculitis retiniana, retinopatía diabética, retinopatía hipertensiva, dilatación de los capilares retinianos (enfermedad de Coats), desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR), etc.; presencia de factores de riesgo para la OVR durante el cribado (por ejemplo, glaucoma no controlado o presión intraocular alta, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes hipercoagulables); enfermedades retinianas como el DEPR.

8. Enfermedad pulmonar intersticial o neumonía intersticial, incluidos los pacientes con neumonía por radiación clínicamente significativa (es decir, aquellos que afectan las actividades diarias o requieren tratamiento de intervención).

9. Positivo para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), positivo para anticuerpos de sífilis (Anti TP), positivo para anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC, positivo para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y ADN del VHB (el HBsAg positivo requiere pruebas adicionales para el ADN del VHB, con ADN del VHB ≥ 200 UI/ml o ≥ 10^3 copias/ml).

10. Presencia de una enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (incluidas, entre otras: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, inflamación de la hipófisis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo [se pueden incluir pacientes que pueden ser controlados mediante terapia de reemplazo hormonal tiroideo]), el sujeto tiene una enfermedad de la piel que no requiere tratamiento sistémico (como vitíligo, psoriasis, alopecia), está en tratamiento con insulina y tiene diabetes tipo 1 controlada, o tuvo una remisión completa en la infancia y no se requiere una mayor intervención en la edad adulta, se puede incluir (no se pueden incluir pacientes con asma que requieran intervención médica con broncodilatadores).

11. Se sabe que existen antecedentes de pancreatitis aguda o crónica dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento.

12. Antecedentes de trasplante de médula ósea alogénico o trasplante de órganos.

13. Dentro de las 2 semanas previas a la administración inicial del fármaco, existen enfermedades infecciosas activas no controladas (por ejemplo, que requieran la administración intravenosa de antibióticos, antifúngicos o antivirales), o se produce fiebre inexplicable >38,5 °C durante el período de cribado / antes de la primera dosis del fármaco.

14. Alteraciones electrolíticas incurables (hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia detectadas mediante pruebas bioquímicas de la sangre).

15. Enfermedades neuromusculares pasadas o existentes relacionadas con el aumento de la CK (como miopatía inflamatoria, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, síndrome de rabdomiólisis).

16. Eventos trombóticos venosos o arteriales que ocurrieron dentro de los primeros 6 meses previos al uso inicial del fármaco, como accidentes cerebrovasculares (incluidos los ataques isquémicos transitorios, las hemorragias intracerebrales, los infartos cerebrales), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, etc.

17. Síntomas de grado 3 de sangrado según la definición de los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v5.0) que ocurrieron dentro de las 4 semanas previas al primer uso del fármaco.

18. Se excluyen los pacientes con antecedentes de otros tumores malignos en los últimos 5 años, excepto aquellos que se han curado por completo de carcinoma basocelular de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel y carcinoma in situ del cuello uterino, y/o cualquier paciente con tumor maligno que haya sido curado o que haya estado libre de enfermedad durante al menos 5 años consecutivos.

19. Antecedentes claros de trastornos neurológicos o psiquiátricos, incluyendo epilepsia y demencia.

20. Ha recibido alguno de los siguientes tratamientos antitumorales antes del estudio inicial de administración del fármaco (ya sea en el mercado o en ensayos clínicos): ① Inmunoterapia antitumoral dentro de las 3 semanas; ② Terapia antitumoral dirigida de gran molécula, como bevacizumab, dentro de las 3 semanas; ③ Quimioterapia o medicamentos tradicionales claramente antitumorales dentro de las 2 semanas; ④ Tratamiento con fármacos antitumorales dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas o dentro de 5 vidas medias (lo que sea más largo); ⑤ Se excluyen los sujetos que se hayan sometido a radioterapia paliativa para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, pero no se permite la inclusión de aquellos que hayan recibido radioterapia con un área de ≥30 % de la médula ósea dentro de las 2 semanas.

21. Antes del estudio de administración del fármaco, todas las reacciones tóxicas relacionadas de los tratamientos antitumorales (como la pérdida de cabello, la pigmentación de la piel, la neurotoxicidad periférica relacionada con la quimioterapia de grado 2, las toxicidades de grado 2 causadas por los inhibidores de los puntos de control inmunitario, como el aumento del azúcar en la sangre o el hipotiroidismo, etc.) no se han recuperado a un nivel de ≤ grado 1 (según lo determinado por NCI CTCAE v5.0).

22. Se pueden utilizar los pacientes en combinación con otros fármacos anticancerígenos (los bisfosfonatos para el tratamiento de metástasis óseas son aceptables).

23. Comorbilidades no controladas, incluidas, entre otras, diabetes grave (glucemia en ayunas > 250 mg/dl o 13,9 mmol/L) u otras enfermedades graves que requieran tratamiento sistémico.

24. Vacunación con vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis (nota: si se incluye, los participantes no deben recibir vacunas vivas durante el período de tratamiento del estudio y dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco de investigación).

25. Para los sujetos premenopáusicos (las pacientes posmenopáusicas deben haber tenido la menopausia durante al menos 12 meses para que se consideren infértiles), resultado positivo en la prueba de embarazo; durante el estudio y al menos 30 días después de la última administración del fármaco del estudio, las mujeres en edad fértil que deseen quedar embarazadas, que estén amamantando o que no deseen utilizar métodos anticonceptivos eficaces (incluidas las parejas femeninas de los sujetos masculinos).

26. Los sujetos que están en tratamiento y no pueden interrumpirlo (durante al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio y durante el estudio) con cualquier medicamento intravenoso u oral que sea un inductor potente o un inhibidor potente de CYP2C9 o CYP3A4; o pacientes que estén tomando medicamentos con una ventana terapéutica estrecha que sean metabolizados por CYP1A2.

27. Incapacidad para tragar cápsulas o náuseas y vómitos intratables, malabsorción, desviación biliar externa o cualquier resección significativa del intestino delgado que pueda interferir con la absorción completa del fármaco del estudio.

28. Cualquier otra condición o circunstancia que, a juicio del investigador, impida una participación segura en el estudio o comprometa los objetivos del estudio.