RECTIFY-1: Botensilimab + Balstilimab como tratamiento neoadyuvante en el cáncer colorrectal en estadio temprano, MSS/pMMR.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de recto en estadio inicial, clasificado clínicamente como T1-T2 N0 M0 mediante resonancia magnética (clasificación del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (AJCC), 8ª edición, 2017).
• El tumor debe confirmarse como MSS/MMRp mediante pruebas locales.
• El tumor debe ser evaluable mediante endoscopia.
• Aceptar voluntariamente participar proporcionando un consentimiento informado por escrito, fechado y firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de botensilimab con balstilimab en participantes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Tumor rectal primario medible en la imagen basal obtenida mediante resonancia magnética. El tumor debe ser, como mínimo, T1.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Función orgánica adecuada, definida como los siguientes valores de laboratorio dentro de los 7 días previos al día 1 del ciclo 1 (C1D1):

• Neutrófilos ≥ 1500/μL (deben ser estables y el paciente no debe haber recibido ningún factor de crecimiento en las 4 semanas previas a la administración del primer tratamiento del estudio).
• Plaquetas ≥ 50 × 103/μL.
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel en las 2 semanas previas a la administración del primer tratamiento del estudio).
• Depuración de creatinina ≥ 30 mL/min, medida o calculada según los estándares institucionales locales.
• Aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener un nivel de bilirrubina total ≤ 3,0 × LSN).
• Todos los participantes deben someterse a una evaluación multidisciplinaria realizada por un cirujano colorrectal cualificado, un oncólogo médico y un radiooncólogo para analizar las opciones de tratamiento para el cáncer de recto.

• Según el cirujano tratante, el paciente debe ser candidato tanto para la resección endoscópica transanal (TES) como para la resección mesorrectal total (TME) para el cáncer de recto.
• Según el oncólogo médico tratante, el paciente debe ser candidato para la quimioterapia estándar para el cáncer de recto.
• Según el radiooncólogo tratante, el paciente debe ser candidato para la radioterapia/quimiorradioterapia estándar para el cáncer de recto.
• Los efectos de botensilimab con balstilimab en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por este motivo, las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres incluidos en este estudio deben aceptar el uso de medidas anticonceptivas altamente eficaces (véase la sección 3.4) a partir de la visita de selección y durante 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Véase la sección 3.4 para obtener información más detallada sobre los requisitos de anticoncepción.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• El tumor es MSI-H/MMRd según cualquier prueba local.
• TMB conocida > 20 mut/Mb o indicación para la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario, incluidos los cánceres hipermutados.
• Recibió previamente terapia anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 y/u otros agentes inmunológicos experimentales.
• Obstrucción intestinal parcial o completa en los últimos 3 meses, signos/síntomas de obstrucción intestinal o evidencia radiológica conocida de obstrucción inminente.
• Síndrome del intestino irritable (SII) con predominio de diarrea no controlado y/o otros síndromes crónicos de diarrea no controlados.
• Presencia de metástasis de cáncer de recto.
• Estigmas de descompensación hepática, incluido un historial de hemorragia por várices, un historial de ascitis relacionada con la cirrosis hepática o hipertensión portal grave.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/ictus o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la inclusión, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥ III de la Asociación Cardíaca de Nueva York) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiera medicación.
• Malignidad concurrente (presente durante la selección) que requiera tratamiento o historial de malignidad previa activa dentro de los 2 años previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, es decir, los pacientes con antecedentes de malignidad previa son elegibles si el tratamiento se completó al menos 2 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y el paciente no presenta evidencia de enfermedad. Los pacientes con antecedentes de cáncer de piel basal/células escamosas en estadio inicial, cáncer de próstata de bajo riesgo elegibles para la vigilancia activa o cánceres no invasivos o in situ que hayan sido sometidos a tratamiento definitivo en cualquier momento también son elegibles.
• Tratamiento con una de las siguientes clases de fármacos dentro del período de tiempo definido antes del C1D1:

• Citotóxicos, terapia dirigida u otra terapia experimental en las 3 semanas previas.
• Anticuerpos monoclonales, conjugados anticuerpo-fármaco, radioinmunoconjugados u otra terapia similar, en las 4 semanas previas o en 5 vidas medias, lo que sea más corto.
• Moléculas pequeñas/inhibidores de la tirosina quinasa en las 2 semanas previas o en menos de 5 vidas medias circulantes del fármaco experimental.
• Terapia previa para el cáncer de recto.
• Radioterapia pélvica previa.
• Tratamiento previo para el cáncer de recto.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio o a alguno de los excipientes de los fármacos del estudio.
• Cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis actual, o antecedentes de EPI o neumonitis no infecciosa que requiera corticosteroides.
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interfieran con la cooperación con los requisitos del estudio.
• Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de equivalente de prednisona) en los 14 días previos o con otro medicamento inmunosupresor en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos, y las dosis de reemplazo de adrenal (≤ 10 mg diarios de equivalente de prednisona) en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico en los 2 años previos al inicio del tratamiento del estudio (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad o fármacos inmunosupresores).
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, comorbilidad, terapia, infección activa o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o no sea lo mejor para el paciente, en opinión del investigador tratante.
• Infección no controlada por el VIH y/o infección activa por patógenos oportunistas. Los pacientes que estén estables con terapia antirretroviral y que presenten una carga viral indetectable y recuentos normales de CD4 durante al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio son elegibles. No se requiere la realización de pruebas serológicas para detectar el VIH en la selección.
• Se sabe que es positivo para el antígeno de superficie del VHB o cualquier otra prueba positiva para el VHB que indique una infección aguda o crónica/latente. Se requiere la realización de pruebas de VHB para la inclusión en el estudio.
• VHC activo conocido, determinado por serología positiva y confirmado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los pacientes que estén en tratamiento o que hayan recibido terapia antirretroviral son elegibles, siempre que estén libres de virus por PCR durante al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio.
• Antecedentes de TB no tratada y/o prueba de quantiferon/Tspot positiva sin profilaxis previa contra la tuberculosis, o infección activa no tratada por Mycobacterium tuberculosis. Las pruebas deben ser negativas para la inclusión en el estudio.
• Infección activa o conocida previa por micobacterias no tuberculosas.