Estudio clínico de fase II, de un solo brazo, para evaluar la seguridad y la eficacia de sintilimab en combinación con IBI-310 y quimioterapia como terapia neoadyuvante para el cáncer colorrectal localmente avanzado.

Criterios de inclusión:

• 1) Firmar el consentimiento informado por escrito antes de iniciar cualquier proceso relacionado con el ensayo;
• 2) Ser hombre o mujer, de edad ≥ 18 años;
• 3) Puntuación ECOG de 0-1;
• 4) La lesión primaria sea un adenocarcinoma de recto localmente avanzado con características de MSI-H/dMMR confirmadas histopatológicamente;
• 5) Combinado con el diagnóstico mediante ultrasonido endoscópico/resonancia magnética rectal, se evaluó la posibilidad de resección de la lesión en pacientes con estadio clínico t2-4a o n+m0;
• 6) Según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST versión 1.1), debe haber al menos una lesión medible en las pruebas de imagen;
• 7) El paciente no debe haber recibido ningún tratamiento antitumoral en el pasado, incluyendo, entre otros, cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, terapias dirigidas, etc.;
• 8) Función orgánica suficiente; los sujetos deben cumplir con los siguientes indicadores de laboratorio:

1. El recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sin factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días;

2. Plaquetas ≥ 100 x 109/L sin transfusión de sangre en los últimos 14 días;

3. Hemoglobina > 9 g/dl sin transfusión de sangre o uso de eritropoyetina en los últimos 14 días;

4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN);

5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN;

6. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN y aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min;

7. Buena función de coagulación, definida como una relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces el LSN;

8. Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la TSH basal está fuera del rango normal, también se pueden incluir sujetos con T3 total (o T3 libre) y T4 libre dentro del rango normal;

9. El espectro de enzimas miocárdicas está dentro del rango normal (por ejemplo, también se permite la inclusión de anomalías de laboratorio leves que no son clínicamente significativas según el juicio integral del investigador).

• 9) Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en orina o suero con resultados negativos dentro de los 3 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1). Si el resultado de la prueba de embarazo en orina no se puede confirmar como negativo, se requiere una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres en edad no fértil se definen como aquellas que han tenido la menopausia al menos 1 año antes, o que se han sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía;
• 10) Si existe riesgo de concepción, todos los sujetos (tanto hombres como mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo anual inferior al 1% durante todo el período de tratamiento hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio (o 180 días después de la última dosis del fármaco de quimioterapia).

Criterios de exclusión:

• 1) Diagnóstico de metástasis a distancia mediante TC/RM/EUS;
• 2) Otros tumores malignos (excluyendo el carcinoma de células basales o de células escamosas, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma in situ del cuello uterino o el cáncer de mama) en los últimos 5 años;
• 3) Obstrucción intestinal grave;
• 4) Participación actual en un tratamiento de investigación clínica intervencional, o haber recibido otros fármacos de investigación o utilizado dispositivos de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera administración;
• 5) Haber recibido previamente las siguientes terapias: fármacos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o fármacos que estimulan o inhiben sinérgicamente los receptores de las células T (como CTLA-4, OX-40, CD137);
• 6) Haber recibido tratamiento sistémico con medicamentos patentados de la medicina tradicional china y preparaciones simples con indicaciones antitumorales o fármacos con efectos inmunomoduladores (incluyendo timosina, interferón, interleucina, excepto para uso local para controlar la derrame pleural) en las 2 semanas previas a la primera administración;
• 7) Haber presentado una enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (como el uso de fármacos para aliviar la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) en los 2 años previos a la primera administración. Las terapias alternativas (como la hormona tiroidea, la insulina o los glucocorticoides fisiológicos utilizados para la insuficiencia adrenal o pituitaria) no se consideran tratamientos sistémicos;
• 8) En los 7 días previos a la primera administración del estudio, el individuo estaba recibiendo terapia con corticosteroides sistémicos (excluyendo los corticosteroides tópicos por vía de aerosol nasal, inhalación u otras vías) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora; Nota: Se permite el uso de dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente);
• 9) Trasplante de órganos alogénicos conocido (excluyendo el trasplante de córnea) o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas;
• 10) Individuos que se sabe que son alérgicos a los principios activos o excipientes del fármaco de investigación Xindilimumab, IBI310;
• 11) Individuos con múltiples factores que afectan la medicación oral, como la incapacidad para tragar, la resección gastrointestinal, la diarrea crónica y la obstrucción intestinal;
• 12) No se ha recuperado por completo de la toxicidad y/o complicaciones causadas por cualquier medida de intervención antes de iniciar el tratamiento (es decir, ≤ grado 1 o basal, excluyendo la fatiga o la pérdida de cabello);
• 13) Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, anticuerpos anti-VIH1/2 positivos);
• 14) Hepatitis B activa sin tratamiento (definida como HBsAg positivo y la cantidad de copias de ADN-B detectada es mayor que el límite superior del valor normal en el laboratorio del centro de investigación);

Nota: Los pacientes con hepatitis B que cumplen los siguientes criterios también pueden incluirse en el grupo:

1. Antes de la primera administración, si la carga viral de VHB es inferior a 1000 copias/ml (200 UI/ml), los sujetos deben recibir tratamiento anti-VHB durante todo el período de quimioterapia del estudio para evitar la reactivación viral;

2. Para los sujetos con anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-), y carga viral de VHB (-), no es necesario un tratamiento profiláctico anti-VHB, pero se requiere un control estrecho de la reactivación viral;

3. Sujetos con infección activa por VHC (anticuerpos contra el VHC positivos y nivel de ARN del VHC por encima del límite de detección);

• 15) Vacunación con vacuna viva en los 30 días previos a la primera administración (día 1 del primer ciclo); Nota: Se permite recibir la vacuna inactivada contra la gripe estacional en los 30 días previos a la primera administración; Sin embargo, no se permite la administración intranasal de la vacuna atenuada contra la gripe.
• 16) Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
• 17) Existen enfermedades sistémicas graves o incontrolables, tales como:

a) El electrocardiograma en reposo muestra anomalías significativas y difíciles de controlar en el ritmo, la conducción o la morfología, como el bloqueo completo de la rama izquierda, el bloqueo cardíaco de segundo grado o superior, la arritmia ventricular o la fibrilación auricular; b) Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica clasificada como NYHA ≥ 2; c) Infarto de miocardio ocurrido en los 6 meses previos a la aleatorización; d) Control deficiente de la presión arterial (presión arterial sistólica > 140 mmHg, presión arterial diastólica > 90 mmHg); e) Antecedentes de neumonía no infecciosa que requirió tratamiento con corticosteroides en el año previo a la primera administración, o enfermedad pulmonar intersticial clínica activa; f) Tuberculosis pulmonar activa; g) Existen infecciones activas o no controladas que requieren tratamiento sistémico; h) Existe diverticulitis clínica activa, absceso abdominal y obstrucción gastrointestinal; i) Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica; j) Control deficiente de la diabetes (glucemia en ayunas > 10 mmol/L); k) El análisis de orina muestra proteinuria ≥ ++ y confirma la cuantificación de la proteinuria de 24 horas > 1,0 g; l) Pacientes con trastornos mentales que son incapaces de cooperar con el tratamiento;

• 18) Antecedentes médicos o evidencia de enfermedad, tratamiento anormal o valores de laboratorio que puedan interferir con los resultados del ensayo, impedir la participación completa de los sujetos en el estudio u otras situaciones que los investigadores consideren que no son adecuadas para la inclusión. Los investigadores creen que existen otros riesgos potenciales y que no son adecuados para participar en este estudio.