Tratamiento con inmunoterapia combinada para el cáncer de mama triple negativo localmente avanzado, irresecable o metastásico, PD-L1 negativo (CPS <10), gBRCA negativo, que incluye BreakVax (inmunoterapia diseñada y fabricada para cada paciente), quimioterapia y terapia anti-P.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años y < 72.

2. Pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN) localmente avanzado, irresecable o metastásico, confirmado histológicamente, PD-L1 negativo (CPS <10), gBRCA-negativo, que hayan recibido tratamiento de primera línea con anticuerpos conjugados a fármacos (ADC) y hayan experimentado progresión de la enfermedad, y que hayan enviado aproximadamente 200 mg de tejido tumoral (tejido fresco inmerso en AllProtect y luego congelado) a BreakBio para su análisis.

3. Debe presentar enfermedad medible según RECIST v1.1 (al menos una lesión no ganglionar ≥ 10 mm en su diámetro mayor y/o ganglios linfáticos patológicos ≥ 15 mm en su eje corto en TC/RM) en las imágenes obtenidas dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis de la combinación de tratamiento.

4. No debe haber experimentado progresión durante los ciclos de quimioterapia de inducción.

5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) = 0 o 1 el día de la primera dosis.

6. El paciente debe tener una función orgánica adecuada el primer día del ensayo, según se define a continuación:

• Relación neutrófilos/linfocitos (NLR)1 en un nivel normal para un adulto sano: ≤ 3,5
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en el nivel normal: ≤ 7.000/mm3
• Recuento absoluto de linfocitos en el nivel normal: ≥ 1.000/mm3
• Monocitos en el nivel normal: < 700/mm3
• Recuento de plaquetas: ≥ 100 x 109/L (sin soporte de transfusión en las últimas dos semanas)
• Hemoglobina: > 10,0 g/dL (sin soporte de transfusión en las últimas dos semanas)
• AST y ALT: ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN) institucional en ausencia de metástasis hepáticas; AST y/o ALT pueden ser ≤ 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
• Bilirrubina total: ≤ 1,2 mg/dL
• Creatinina sérica: ≤ 1,5 veces el LSN institucional
• Albúmina: ≥ 3,4 g/dL
• Magnesio sérico: ≥ 1,7 mg/dL
• Oximetría de pulso ≥ 95% en aire ambiente

7. Proporcionar el consentimiento para la biopsia durante el tratamiento (obligatorio) y la biopsia postratamiento (opcional).

8. Tanto los pacientes masculinos como los femeninos incluidos en este ensayo deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el curso del ensayo y durante al menos 3 meses después de suspender el tratamiento del estudio. Los pacientes y/o sus parejas que sean quirúrgicamente estériles o posmenopáusicos están exentos de este requisito.

9. Prueba de embarazo negativa ≤ 7 días antes del día 1 del ciclo 1, solo para mujeres en edad fértil.

10. Esperanza de vida > 6 meses.

11. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar el consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Exposición previa a agentes anti-PD-1/PD-L1.

2. Exposición previa a terapia inmunosupresora en los últimos 12 meses antes de la inclusión.

3. Recibir o haber recibido previamente esteroides orales o intravenosos en las 6 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Uso actual o previo de esteroides tópicos en las 6 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Se espera que requiera premedicación con esteroides antes de las dosis de quimioterapia.

4. Pacientes con reparación deficiente del desajuste (dMMR) o fenotipo de inestabilidad de microsatélites (MSI-H).

5. Cualquier metástasis hepática mayor de 2 cm o mayor de 5 metástasis hepáticas. Los pacientes que hayan tenido metástasis hepáticas extirpadas mediante cirugía y, por lo tanto, cumplan este criterio en la primera dosis, pueden participar.

6. Pacientes que no se hayan recuperado de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de las terapias previas hasta el grado ≤ 1 o el valor basal, con la excepción de la neuropatía periférica y la alopecia.

7. Pacientes que no se hayan recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de cualquier cirugía importante antes de iniciar el tratamiento del estudio.

8. Hipersensibilidad conocida o sospechada a alguno de los fármacos del estudio.

9. Recibió un agente de investigación dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

10. Antecedentes de miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva (según lo define la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York III o IV), así como angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada, infección no controlada o infarto de miocardio en los últimos 6 meses. Nota: antes de la inclusión en el ensayo, cualquier anomalía en el ECG en la evaluación inicial debe ser documentada por el investigador como no relevante desde el punto de vista médico.

11. FEVI < 50%.

12. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis activa o antecedentes de EPI/neumonitis que requieran tratamiento con esteroides sistémicos.

13. Metástasis cerebrales/del SNC no tratadas, sintomáticas o en progresión; enfermedad leptomeningea; o radiación craneal total previa. Se permiten las metástasis del SNC solo si están tratadas y son estables en la resonancia magnética durante ≥ 8 semanas, el paciente se ha recuperado de la terapia del SNC y ha dejado de tomar esteroides durante ≥ 12 semanas.

14. Antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: no se requiere la realización de pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local. (Se pueden incluir individuos que sean positivos al anticuerpo de la hepatitis C si se confirma una carga viral negativa).

15. Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluyendo: enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune (por ejemplo, granulomatosis de Wegener); enfermedad del sistema nervioso central o neuropatía motora considerada de origen autoinmune (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, esclerosis múltiple). Se permitirá la inclusión de individuos con vitíligo, síndrome de Sjögren, cistitis intersticial, enfermedad de Graves o enfermedad de Hashimoto, enfermedad celíaca, DM1, hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal, o cualquier enfermedad autoinmune sin síntomas y que no requiera terapia activa durante al menos 2 años, con la aprobación del monitor médico del estudio.

16. Una infección local grave (por ejemplo, celulitis, absceso) o una infección sistémica (por ejemplo, neumonía, septicemia) que requiera tratamiento antibiótico sistémico dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del medicamento del estudio.

17. Recibir anticoagulantes derivados de la cumarina.

18. Incapacidad o falta de voluntad para suspender o interrumpir cualquier medicamento/procedimiento prohibido o restringido durante los períodos de tiempo especificados durante el estudio.

19. Incapacidad o negativa a cumplir con el protocolo o con los procedimientos del ensayo clínico.

20. Si es mujer, está embarazada o amamantando. Todas las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar el tratamiento.

21. Ingesta crónica de fármacos que provocan una interferencia conocida con el metabolismo a través de una fuerte interacción con el citocromo P450 3A4 (CYP3A4): por ejemplo, rifampicina, rifabutina, claritromicina, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, Hypericum perforatum (hierba de San Juan) o cualquier fármaco inductor o inhibidor fuerte de CYP3A4 (Nota: se debe evitar que los participantes de este estudio consuman pomelo o productos que contengan pomelo durante la duración del estudio, incluido el período de selección, el período de tratamiento y el período de seguimiento).

22. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica persistente ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar de la terapia actual.

23. Eventos trombóticos o embólicos arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los accidentes isquémicos transitorios) dentro de los 6 meses previos al inicio del medicamento del estudio. Embolia pulmonar activa o trombosis venosa profunda que sean significativas o no estén adecuadamente controladas con el régimen de anticoagulación.

24. Cualquier evento hemorrágico o de sangrado ≥ grado 3 según los criterios comunes de terminología para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) dentro de los 28 días previos al inicio del medicamento del estudio.

25. Antecedentes de otro cáncer invasivo dentro de los 2 años previos a la inclusión, excepto el cáncer de piel no melanoma tratado.

26. Mutaciones conocidas de la ADN polimerasa Epsilon (POLE).