Iparolimab y tuvonralimab en combinación con quimioterapia y bevacizumab como terapia neoadyuvante para el cáncer colorrectal localmente avanzado.

Criterios de inclusión:

• El paciente consiente voluntariamente en participar en este estudio, demuestra una buena adherencia, es capaz de cumplir con los requisitos del ensayo para la observación y el seguimiento, y ha firmado el formulario de consentimiento informado;
• Edad entre 18 y 75 años, ambos inclusive, independientemente del género (en el momento de la firma del consentimiento informado);
• Puntuación de 0 o 1 en la escala de estado funcional ECOG (PS);
• Tiempo de supervivencia previsto ≥12 semanas;
• Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma de recto medio o superior, con el tumor localizado entre 5 y 12 cm desde el borde anal;
• Las muestras de biopsia colonoscópica evaluadas por el departamento de patología del centro de estudio muestran pMMR mediante inmunohistoquímica o MSS mediante pruebas genéticas (método PCR o NGS);
• Estadio clínico cT3-4N0M0 o cTxN+M0;
• No haber recibido terapia antitumoral previa (incluyendo, entre otras, radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia);
• Al menos una lesión medible: la lesión debe tener un diámetro claramente medible (registrado como el diámetro más largo), con el tamaño mínimo definido de la siguiente manera:
• Tomografía computarizada (TC): ≥10 mm (el grosor del corte de TC no debe exceder los 5 mm);
• Ganglios linfáticos malignos: deben estar patológicamente agrandados y ser medibles, con un diámetro en el eje corto de ≥15 mm en la TC (grosor de corte recomendado ≤5 mm);
• Las funciones de los órganos principales deben ser adecuadas, cumpliendo con los siguientes criterios:

Hematología (sin factores de crecimiento hematopoyéticos o transfusión de sangre en los 7 días anteriores):

1. Neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L

2. Plaquetas ≥100 × 10⁹/L

3. Hemoglobina ≥90 g/L

Bioquímica:

e) Bilirrubina total ≤1,5 × LSN f) AST y ALT ≤2,5 × LSN g) Creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault)

Coagulación:

h) La función de coagulación debe cumplir con las siguientes condiciones: INR ≤1,5 PTT o aPTT ≤1,5 × LSN

• Los sujetos con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante 120 días después de su finalización. Las participantes deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inclusión y no deben estar amamantando.

Criterios de exclusión:

• Estadio clínico cT4b y cáncer de recto bajo (tumor localizado a menos de 5 cm del borde anal);
• Cirugía previa de cáncer de recto antes de la inclusión, excluyendo los procedimientos de ostomía;
• Antecedentes de malignidad, excepto carcinoma in situ curado del cuello uterino, carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial o cáncer de tiroides en etapa temprana;
• Hipersensibilidad o reacciones alérgicas graves a anticuerpos humanizados o proteínas de fusión en el pasado;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos;
• Inmunodeficiencia diagnosticada o que estén recibiendo glucocorticoides sistémicos u otra terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente);
• Enfermedades autoinmunes activas, conocidas o sospechadas (por ejemplo, neumonía intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, etc.). Sin embargo, se pueden incluir pacientes con diabetes tipo 1, hipotiroidismo que requiera solo terapia de reemplazo hormonal o afecciones cutáneas que no requieran tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, psoriasis o alopecia), o afecciones que no se espera que reaparezcan sin un desencadenante externo;
• Afecciones cardíacas preexistentes graves, que incluyen: insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias de alto riesgo no controladas, angina inestable, infarto de miocardio o enfermedad cardíaca valvular grave;
• Hipertensión mal controlada con medicación antihipertensiva (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg). Los pacientes son elegibles si la presión arterial está bien controlada con el tratamiento. Se excluyen los pacientes con antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;
• Hepatitis B activa (ADN de VHB ≥2000 UI/ml o 10⁴ copias/ml) o hepatitis C (anticuerpo anti-VHC positivo y ARN-VHC por encima del umbral de detección);
• Infección activa por tuberculosis (TB), según lo determinado por radiografía de tórax, prueba de esputo y examen clínico. Se excluyen los pacientes con antecedentes de infección activa por TB en el último año, incluso si se han tratado. También se excluyen aquellos con infección por TB hace más de un año, a menos que el tratamiento antituberculoso previo haya sido adecuado tanto en duración como en régimen;
• Cirugía mayor, biopsia incisional o traumatismo significativo dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización;
• La imagen indica invasión tumoral de los vasos sanguíneos principales, o, en opinión del investigador, es probable que el tumor invada los vasos sanguíneos principales durante el estudio y represente un riesgo de hemorragia fatal;
• Cualquier signo o antecedente de trastornos hemorrágicos, independientemente de la gravedad; pacientes que hayan tenido cualquier evento hemorrágico ≥ Grado 3 (CTCAE) dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización; pacientes con heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas;
• Eventos trombóticos arteriales o venosos (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) en los últimos 6 meses;
• Trastornos neurológicos o psiquiátricos activos o enfermedades mentales que provoquen una mala adherencia o incapacidad para informar sobre la respuesta al tratamiento;
• Cualquier condición comórbida que, a juicio del investigador, pueda poner en peligro gravemente la seguridad del paciente o interferir con la finalización del estudio;
• Otras condiciones que el investigador considere inapropiadas para la inclusión.