Un estudio de LAE118 como monoterapia y en combinación con agentes antitumorales en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado.

2. Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito para participar en este estudio.

3. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

4. Durante el período de selección, se debe proporcionar una muestra de sangre para las pruebas de PIK3CA en el laboratorio central. Solo los participantes con resultados confirmados positivos de la mutación PIK3CA son elegibles para la inscripción. Los participantes con resultados documentados previamente positivos de la mutación PIK3CA obtenidos en pruebas de laboratorio locales pueden ser inscritos; sin embargo, aún se debe recoger una muestra de sangre durante el período de selección para la confirmación en el laboratorio central.

5. Al menos una lesión medible según los criterios de la versión 1.1 de RECIST.

6. Tumor sólido localmente avanzado (irresecable) o metastásico confirmado histológica o citológicamente, que cumpla con los criterios específicos para cada cohorte:

Cohorte A (Etapa I, escalada de dosis): Tumor sólido localmente avanzado (irresecable) o metastásico confirmado histológica o citológicamente. Se excluye el linfoma.

Cohorte A (Etapa II): Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) o cánceres ginecológicos (ovario, cuello uterino o cáncer de endometrio) localmente avanzados (irresecables) o metastásicos confirmados histológica o citológicamente.

Cohorte A (Etapa I, inscripción complementaria) y Cohortes B/C: Cáncer de mama HR+/HER2- localmente avanzado (irresecable) o metastásico, según la muestra tumoral más reciente.

El cáncer de mama HR+/HER2- se define como HER2 negativo y ER positivo, independientemente del estado de expresión de RP.

Receptor de estrógeno (ER) positivo: Definido como ≥1% de las células tumorales que demuestran positividad para ER mediante inmunohistoquímica (IHC).

Receptor de progesterona (RP) positivo: Definido como ≥1% de las células tumorales que demuestran positividad para RP mediante IHC.

HER2 negativo: Definido como intensidad de IHC de 0 o 1+, o intensidad de IHC de 2+ sin evidencia de amplificación mediante hibridación in situ (ISH), o ausencia de pruebas de IHC y sin evidencia de amplificación mediante ISH (según las directrices actualizadas de ASCO-CAP de 2023).

7. Terapia antitumoral previa:

Cohorte A: Progresión de la enfermedad después de una terapia estándar adecuada, o no hay terapia estándar efectiva disponible.

Cohortes B/C:

Recepción de no más de 3 líneas de terapia antitumoral sistémica en el entorno avanzado (incluyendo al menos 1 línea de terapia endocrina, no más de 1 línea de terapia con inhibidores de CDK4/6 y no más de 1 línea de quimioterapia).

Si la recurrencia de la enfermedad ocurre durante la terapia endocrina adyuvante o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia endocrina adyuvante, dicha terapia adyuvante se contará como una línea de terapia previa.

Se permite la terapia previa con fulvestrant; sin embargo, la proporción de participantes con exposición previa a fulvestrant no debe exceder el 50% del total de participantes inscritos en la Cohorte B y la Cohorte C, respectivamente.

8. Las participantes con cáncer de mama HR+/HER2- avanzado que son posmenopáusicas, premenopáusicas o perimenopáusicas son elegibles para la inscripción. En las Cohortes B/C, los participantes masculinos y las participantes femeninas con cáncer de mama HR+/HER2- avanzado que son premenopáusicas o perimenopáusicas deben recibir supresión continua de la función ovárica durante todo el período del estudio (inicio del agonista de la hormona liberadora de luteína \[LHRHa\] a más tardar el Día 1 del Ciclo 1).

La menopausia se define de la siguiente manera \[34\]:

Ooferectomía bilateral previa. Edad ≥60 años. Edad \<60 años con amenorrea durante ≥12 meses en ausencia de quimioterapia previa, tamoxifeno, toremifeno u supresión ovárica, y con niveles de estradiol y hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico.

Edad \<60 años con amenorrea inducida por quimioterapia durante ≥12 meses y niveles de FSH y estradiol consistentemente en el rango posmenopáusico tras la evaluación seriada.

Edad \<60 años que actualmente recibe tamoxifeno con niveles de FSH y estradiol en el rango posmenopáusico.

9. Los participantes en las Cohortes B/C no deben tener contraindicaciones para el fulvestrant, incluyendo hipersensibilidad al fulvestrant o a cualquiera de sus componentes, o insuficiencia hepática clasificada como Clase B o C de Child-Pugh. Los participantes en la Cohorte C no deben tener contraindicaciones para el palbociclib, incluyendo hipersensibilidad al palbociclib o a cualquiera de sus componentes.

10. Glucosa en plasma en ayunas \<7,7 mmol/L y hemoglobina A1c (HbA1c) \<7,0%.

11. Un período de eliminación mínimo de 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) entre el final de la última terapia antitumoral y la fecha de inicio prevista del tratamiento del estudio.

12. Finalización de la radioterapia al menos 4 semanas antes de la fecha de inicio prevista del tratamiento del estudio; finalización de la radioterapia paliativa para lesiones óseas u otras lesiones metastásicas al menos 2 semanas antes de la fecha de inicio prevista del tratamiento del estudio.

13. Capacidad para tragar y absorber medicamentos orales, sin trastornos gastrointestinales que interfieran con la absorción de los medicamentos.

14. Resolución de las toxicidades relacionadas con la terapia antitumoral previa a Grado ≤1, excepto por los síntomas residuales estables (alopecia, neuropatía sensorial periférica, hiperpigmentación de la piel, disgeusia).

15. Las participantes en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde el momento de la inscripción hasta al menos 1 año después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos aceptables incluyen:

Abstinencia completa (si este es su estilo de vida preferido y habitual). Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino hormonal. Implante anticonceptivo. Anticonceptivos orales (combinados con anticoncepción de barrera). La pareja se ha sometido a una vasectomía con azoospermia confirmada. Los participantes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces (por ejemplo, el uso de preservativos) desde el momento de la inscripción hasta al menos 1 año después de la última dosis del tratamiento del estudio.

16. Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección.

17. Función orgánica adecuada, definida de la siguiente manera:

Hematológica: Los siguientes criterios deben cumplirse sin el uso de eritropoyetina, factores de crecimiento o transfusión de glóbulos rojos en un plazo de 14 días antes de las evaluaciones de laboratorio de selección:

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L. Recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/L. Hemoglobina ≥10,0 g/dL.

Hepática:

Bilirrubina total ≤1,5 × el límite superior de lo normal (ULN). Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN (o ≤3 × ULN para los participantes con metástasis hepáticas).

Albúmina sérica ≥30 g/L.

Renal:

Depuración de creatinina ≥60 mL/min (calculada utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).

Coagulación:

Relación normalizada internacional (INR) ≤1,5 × ULN. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 × ULN. Para los participantes que requieren anticoagulación con warfarina, la INR debe mantenerse estable dentro del rango de 2 a 3. Para los participantes con válvulas cardíacas mecánicas que requieren anticoagulación, la INR puede mantenerse dentro del rango de 2,5 a 3,5.

Las pruebas de función adrenal durante la selección no muestran anomalías clínicamente significativas.

18. Se debe realizar una prueba de densidad mineral ósea (densitometría con rayos X de energía dual \[DEXA\]) durante el período de selección, con un T-score \>-2,5 (basado en el valor más bajo en múltiples sitios evaluados).

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de PI3K, AKT o mTOR sin beneficio clínico ("beneficio" definido como lograr la mejor respuesta general \[BOR\] de CR/PR/SD durante la terapia con inhibidor de PI3K, AKT o mTOR), excepto para los participantes que interrumpieron el tratamiento debido a intolerancia documentada.

2. Solo Cohorte C: Los participantes con exposición previa a palbociclib no son elegibles para la inscripción.

3. Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 que requieren medicación antidiabética no son elegibles para la inscripción.

4. Participantes con cáncer de mama metaplásico o cáncer de mama inflamatorio.

5. Metástasis activas, no controladas o sintomáticas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeningea. Los participantes con metástasis en el SNC tratadas previamente pueden ser inscritos si se cumplen todos los siguientes criterios:

Al menos una lesión no SNC medible según los criterios de la versión 1.1 de RECIST. Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o de la médula espinal. Estabilidad radiográfica: No hay evidencia de progresión en la imagen después de la finalización de la terapia dirigida al SNC. El intervalo entre la imagen postratamiento y la imagen de selección debe ser de al menos 4 semanas, sin evidencia de progresión.

Estabilidad clínica: No requiere corticosteroides, diuréticos, manitol u otros agentes para reducir la presión intracraneal, y no requiere medicamentos antiepilépticos durante al menos 14 días antes de la fecha de inicio prevista del tratamiento del estudio.

6. Derrame pleural o ascitis no controlados (que requieren drenaje cada 2 semanas o con mayor frecuencia, o que requieren un catéter pleural o peritoneal permanente).

7. Malignidad concurrente o antecedentes de otra malignidad dentro de los 3 años anteriores a la fecha de inicio prevista del tratamiento del estudio, excepto por el carcinoma basocelular, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de piel no melanoma o el carcinoma in situ del cuello uterino tratado con intención curativa.

8. Cirugía mayor o traumatismo significativo dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o necesidad prevista de cirugía mayor durante el período de tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado por completo de la cirugía previa, incluida una cicatrización adecuada de la herida.

9. Recepción de antibióticos intravenosos para una infección dentro de los 2 semanas anteriores a la fecha de inicio prevista del tratamiento del estudio.

10. Antecedentes de convulsiones o factores predisponentes a convulsiones; malformación arteriovenosa cerebral; o lesiones ocupantes de espacio intracraneales que causen edema o síntomas clínicos.

11. Cumplimiento de cualquiera de los siguientes criterios dentro de las 26 semanas anteriores a la fecha de inicio prevista del tratamiento del estudio:

Antecedentes de angina de pecho, cirugía de bypass coronario, pericarditis sintomática o infarto de miocardio dentro de los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Antecedentes documentados de insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York \[NYHA\]).

Cardiomiopatía documentada. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) \<50% (si corresponde). Antecedentes de arritmias clínicamente significativas (incluidas, entre otras, taquicardia ventricular, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de alto grado, taquicardia supraventricular o fibrilación auricular).

12. Intervalo QTcF corregido \>450 ms (corregido utilizando la fórmula de Fridericia), basado en la media de 3 electrocardiogramas consecutivos obtenidos en un período de 10 minutos con intervalos de al menos 1 minuto. Los participantes con antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (TdP) (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) no son elegibles para la inscripción.

13. Neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial sospechosa o confirmada por imagen o tomografía computarizada (TC), o antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial en los últimos 6 meses.

14. Anomalías electrolíticas que requieren tratamiento.

15. Antecedentes de y/o trastornos adrenales actuales (por ejemplo, enfermedad de Cushing, enfermedad de Addison, insuficiencia adrenal).

16. Presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg; sin embargo, los participantes con hipertensión controlada con medicación antihipertensiva oral (presión arterial sistólica \<140 mmHg y presión arterial diastólica \<90 mmHg) son elegibles para la inscripción.

17. Infección activa por VHB (definida como HBsAg positivo con ADN-VHB ≥200 UI/mL o ≥1000 copias/mL), infección activa por VHC (definida como anticuerpo anti-VHC positivo con ARN-VHC detectable) o infección por VIH (definida como anticuerpo anti-VIH positivo). Nota: Tal como se indica en la guía de la FDA de EE. UU. "Criterios de elegibilidad para ensayos clínicos en oncología: pacientes con VIH, virus de la hepatitis B o infecciones por virus de la hepatitis C", los participantes con VIH, VHB o VHC bien controlados son elegibles. Los participantes que reciban una terapia antiviral eficaz con cargas virales controladas deben continuar con el mismo régimen durante todo el período de tratamiento del estudio.

18. Enfermedad psiquiátrica conocida o trastorno por consumo de sustancias que dificulte el cumplimiento de los requisitos del estudio.

19. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos sólidos o trasplante de células madre hematopoyéticas.

20. Administración de una vacuna viva o vacuna atenuada viva en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

21. Cualquier afección médica conocida, terapia concomitante o alteración de laboratorio que, a juicio del investigador, pueda alterar los resultados del estudio, interferir con la adherencia del participante a los procedimientos del estudio o hacer que la participación sea incompatible con el mejor interés del participante.

22. Cualquier enfermedad ocular o intraocular concurrente (por ejemplo, uveítis, vitritis) que, en opinión del investigador u oftalmólogo, requiera una intervención médica o quirúrgica durante el estudio para prevenir o tratar afecciones que puedan provocar pérdida de visión.

23. Catarata de grado ≥2 según la versión 5.0 de CTCAE.

24. Uso de inhibidores moderados o potentes de CYP3A4 y/o CYP2C8 y/o inhibidores de P-gp en los 5 días previos o 1 semana (lo que sea más largo) a la primera dosis del tratamiento del estudio; o uso de inductores moderados o potentes de CYP3A4 y/o CYP2C8 en los 5 días previos o 2 semanas (lo que sea más largo) a la primera dosis del tratamiento del estudio; o necesidad prevista de uso continuo de estos medicamentos durante el período del estudio (consulte el Apéndice 1 para ver ejemplos de inhibidores/inductores conocidos de CYP3A4 y CYP2C8 y/o inhibidores de P-gp).

25. Solo cohortes B/C: Progresión de la enfermedad en los 3 meses posteriores a la terapia endocrina más reciente en el entorno avanzado/metastásico.

26. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa que requiera tratamiento, incluida la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, etc.

27. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, haga que el participante no sea apto para participar en este ensayo.