Un estudio clínico multicéntrico, de fase II y de un solo brazo, para evaluar el uso neoadyuvante de encorafenib más cetuximab (N01) y mFOLFOX6 en pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado con mutación BRAF V600E, con o sin metástasis resecables.

Criterios de inclusión:

• Los sujetos participan voluntariamente en este estudio, firman un formulario de consentimiento informado y demuestran un buen cumplimiento;
• Edad: entre 18 y 75 años, índice de estado funcional (ECOG) de 0-1;
• Adenocarcinoma colorrectal diagnosticado por histopatología, estadificación preoperatoria: T4N0-2M0, T3N2M0, T0-4N0-2M1a (con lesiones metastásicas presentes, que requieren evaluación por un equipo multidisciplinar (MDT) para determinar si son resecables); pMMR/MSS, mutación BRAF V600E y NRAS y KRAS salvajes;
• El cáncer colorrectal localmente avanzado requiere un diagnóstico inicial de pacientes que no han recibido tratamiento sistémico en el pasado. Se requiere que los pacientes con lesiones metastásicas resecables no hayan recibido terapia dirigida en el pasado, y se pueden incluir en este estudio los pacientes con nuevas metástasis después de la terapia adyuvante.
• Las principales funciones orgánicas son buenas y cumplen con los siguientes criterios:

1. Criterios del examen de rutina sanguínea (corregidos para la ausencia de transfusión de sangre o el uso de fármacos estimulantes de la hematopoyesis dentro de los 7 días previos al cribado): hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L (si la anemia crónica se debe a la pérdida crónica de sangre del tumor y el investigador evalúa la estabilidad de los signos vitales, se puede incluir en el grupo); recuento absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5 × 109/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L;

2. Las pruebas bioquímicas deben cumplir con los siguientes estándares: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (sujetos con síndrome de Gilbert, ≤ 3 × LSN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN; creatinina sérica (CR) ≤ 1,5 × LSN o tasa de depuración de creatinina (CCR) ≥ 50 ml/min;

3. Las pruebas de coagulación o función tiroidea deben cumplir con los siguientes criterios: tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN (sin terapia anticoagulante); hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ LSN; si existen anomalías, se deben examinar los niveles de T3 y T4 (si no hay T3 en el centro, se puede sustituir T4 por FT3 y FT4), y si el nivel es normal, se puede seleccionar.

• Evaluación por ecocardiograma: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %.

Criterios de exclusión:

• Los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios no se incluirán en este ensayo:
• Pacientes con MSI-H/dMMR presente;
• Pacientes con múltiples metástasis que no se pueden resecar;
• Enfermedades y antecedentes médicos combinados:

1. Ha tenido o está sufriendo actualmente de otros tumores malignos en los últimos 3 años. Las siguientes situaciones se pueden incluir en el grupo: carcinoma cervical in situ curado, cáncer de piel no melanoma y tumores superficiales de la vejiga [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor que infiltra la membrana basal)];

2. Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal activa dentro de las primeras 4 semanas de la inscripción;

3. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis incontrolables que requieren drenaje repetido;

4. Reacciones tóxicas no resueltas de grado 1 o superior según CTCAE causadas por cualquier tratamiento antitumoral previo (excluyendo la pérdida de cabello y la neurotoxicidad de grado ≤ 2 causada por oxaliplatino);

5. Dentro de las 4 semanas previas al inicio del estudio, se produjeron eventos hemorrágicos ≥ grado 3 en pacientes con heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas;

6. Antecedentes de eventos trombóticos arteriales/venosos dentro de los 6 meses, como accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios, hemorragia intracerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;

7. Individuos con antecedentes de abuso de sustancias que involucren fármacos psicotrópicos que no pueden dejar;

8. Sujetos con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, que incluyen: hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento antihipertensivo estándar); isquemia o infarto de miocardio ≥ grado 2, arritmia (QTc ≥ 450 ms en hombres, QTc ≥ 470 ms en mujeres y insuficiencia cardíaca congestiva ≥ grado 2 (clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)); infecciones graves o no controladas activas (infección ≥ grado 2 según CTCAE); cirrosis, hepatitis activa*; (*Hepatitis activa [Referencia de hepatitis B: HBsAg positivo y ADN-VHB positivo (>2500 copias/mL o >500 UI/mL); Referencia de hepatitis C: anticuerpo contra el VHC positivo y carga viral del VHC que excede el límite superior de la normalidad]. Nota: para los sujetos que cumplen los criterios de inclusión, aquellos con antígeno de superficie de la hepatitis B positivo o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B positivo, o pacientes con hepatitis C, deben recibir tratamiento antiviral continuo para prevenir la activación viral); insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal; antecedentes de inmunodeficiencia, incluido VIH positivo u otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas o congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos; diabetes mal controlada (glucemia en ayunas (FBG) > 10 mmol/L); análisis de orina que indica proteinuria ≥++, y cuantificación de proteínas en orina de 24 horas confirmada > 1,0 g; antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos confirmados que requieren tratamiento, incluidos la epilepsia o la demencia;

• Síntomas y tratamiento relacionados con el tumor: tratamiento previo con fármacos dirigidos (incluidos inhibidores de G12C, bevacizumab, etc.);
• Según el juicio del investigador, los sujetos con enfermedades graves que representan un riesgo significativo para su seguridad o que afectan la finalización del estudio, o aquellos que se consideran no elegibles para la inscripción por otras razones.