Comprimidos de HSK42360-Na en combinación con cetuximab, con o sin quimioterapia, en el cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años; participar voluntariamente en este ensayo clínico, comprender los procedimientos del estudio y haber firmado el formulario de consentimiento informado;

2. Estado funcional ECOG de 0-1;

3. Tiempo de supervivencia estimado \>3 meses;

4. Adenocarcinoma colorrectal metastásico e irresecable confirmado histológica o citológicamente. Para la Fase I, la Cohorte II de la Fase II y el período inicial de seguridad de las Cohortes II/III: haber recibido previamente uno o más tratamientos sistémicos para el cáncer colorrectal metastásico y haber fallado al tratamiento estándar, o no tener opciones de tratamiento estándar, o el tratamiento estándar no sea aplicable en esta etapa; para la fase de expansión posterior de las Cohortes II/III de la Fase II: no haber recibido tratamiento sistémico previo para el cáncer colorrectal metastásico;

5. Se debe proporcionar documentación de pruebas genéticas (limitado a ensayos basados en PCR o NGS) antes de la inclusión para demostrar positividad para la mutación BRAF V600;

6. Aceptar proporcionar tejido tumoral y/o muestras de sangre;

7. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1;

8. Valores de laboratorio que cumplan con los siguientes estándares:

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L; plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L; hemoglobina (HB) ≥90 g/L (sin transfusión o soporte con factores de crecimiento en los 7 días previos a la prueba); bilirrubina sérica total ≤1,5×LSN; AST y/o ALT ≤2,0×LSN; si hay metástasis hepáticas presentes, o si se documenta claramente el síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada), AST y/o ALT ≤3,0×LSN, bilirrubina total ≤1,5×LSN; creatinina sérica (Scr) ≤1,5×LSN, o aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min (medido o calculado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault); coagulación: razón normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5×LSN;

9. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales, método de barrera o abstinencia) durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos a la administración; los participantes masculinos no deben donar esperma desde el inicio del tratamiento hasta 90 días después de la interrupción del tratamiento;

10. Comprender completamente este ensayo clínico y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 2 años (excluyendo el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma papilar de tiroides y otras neoplasias malignas de bajo grado que hayan sido sometidas a tratamiento radical);

2. Mutación RAS conocida;

3. MSI-H/dMMR conocido o estado MSI/MMR desconocido; si el participante tiene CRC metastásico dMMR/MSI-H y no puede recibir inhibidores de puntos de control inmunitarios debido a afecciones médicas preexistentes, se permite la inclusión (solo para la fase de expansión posterior de las Cohortes 2 y 3);

4. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de BRAF (por ejemplo, encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, etc.) o cualquier inhibidor de EGFR (por ejemplo, cetuximab, etc.) antes de la selección;

5. Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica en los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal crónica o enfermedad de Crohn que requieran intervención médica en los 12 meses previos al inicio del tratamiento del estudio;

6. Función hepática alterada, clase B o C de Child-Pugh;

7. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis moderados o mayores no controlados (incluidos, entre otros, aquellos que requieren drenaje repetido, sintomáticos), según lo determine el investigador;

8. Metástasis sintomáticas conocidas en el sistema nervioso central o metástasis leptomeningeales, u otra evidencia que indique que las metástasis en el SNC o las metástasis leptomeningeales del individuo no están controladas, y el investigador considera que el paciente no es adecuado para la inclusión;

9. Individuos que reciben terapia inmunosupresora a largo plazo (por ejemplo, ciclosporina) o que requieren terapia sistémica con corticosteroides diarios (por ejemplo, \>20 mg de prednisona o equivalente), excluyendo aquellos que utilizan corticosteroides tópicos a través de un aerosol nasal, inhalación u otras vías locales;

10. Quimioterapia sistémica dentro de los 28 días previos a la primera dosis, o inmunoterapia (por ejemplo, interleucina, interferón, timosina, etc.), terapia hormonal, terapia dirigida o cualquier intervención de investigación dentro de los 14 días o 5 vidas medias previos a la primera dosis, lo que sea más corto;

11. Toxicidad de la terapia antineoplásica previa que no se ha resuelto a CTCAE de grado ≤1 (excluyendo alopecia, toxicidad cutánea u otras toxicidades que el investigador considere que no representan un riesgo para la seguridad);

12. Cualquier condición que afecte la deglución de los medicamentos y que afecte gravemente la absorción del medicamento del estudio o los parámetros farmacocinéticos, incluidos, entre otros, la enfermedad ulcerosa péptica activa, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) crónica, etc.;

13. Enfermedad cardíaca grave o no controlada que requiere tratamiento, incluidos cualquiera de los siguientes (pero no limitados a): prolongación del intervalo QT en el ECG corregido utilizando la fórmula de Fridericia, QTcF \>450 mseg para hombres o \>470 mseg para mujeres; diversas arritmias clínicamente significativas, incluidos, entre otros, arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo atrioventricular de segundo a tercer grado, etc.; ecocardiograma que indica una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) \<50%; infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA dentro de los 6 meses previos a la primera dosis;

14. Eventos tromboembólicos arteriales/venosos dentro de los 6 meses previos a la primera dosis, con riesgo no controlado según se juzgue, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, etc.; o trombofilia familiar y/o adquirida conocida, como deficiencias hereditarias o adquiridas de proteínas anticoagulantes, factores de coagulación, proteínas fibrinolíticas, etc.;

15. Diabetes o hipertensión graves o no controladas que requieren tratamiento, con mal control a pesar del régimen antihipertensivo estándar, con presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg en la selección, sangrado activo, epilepsia (excepto cuando es causada por un tumor intracraneal), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía intersticial, fibrosis pulmonar intersticial, enfermedad de Parkinson, etc.;

16. Administración de vacuna viva dentro de los 28 días previos a la primera dosis;

17. Cualquier enfermedad sistémica inestable (como enfermedades hepáticas, renales o metabólicas graves: cirrosis, insuficiencia renal, uremia, etc.);

18. Uso de inhibidores o inductores CYP3A4 fuertes o moderados, o alimentos, dentro de los 14 días o 5 vidas medias previos a la primera dosis, lo que sea más largo. Uso de sustratos sensibles a CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C8, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, P-gp y sustratos de BCRP dentro de las 5 vidas medias previas a la primera dosis (consulte el Apéndice 7 para obtener más detalles);

19. Deterioro cognitivo, enfermedad psiquiátrica moderada o grave inestable, otras enfermedades concomitantes no controladas, dependencia del alcohol, dependencia de esteroides o abuso de drogas;

20. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas; cirugía mayor o traumatismo grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis (excluyendo la biopsia con aguja realizada para la recolección de muestras); o resección tumoral sistémica o local planificada durante el estudio;

21. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluidos: VIH positivo, u otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas o congénitas;

22. Presencia del siguiente estado serológico que refleje una infección activa por hepatitis B o hepatitis C:

Antígeno de superficie de la hepatitis B positivo o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B positivo, y ADN del VHB \>1000 copias/mL o ADN del VHB \>200 UI/mL; anticuerpo del virus de la hepatitis C positivo, y ARN del VHC \> límite superior normal;

23. Infección activa por sífilis;

24. Antecedentes de tratamiento para la tuberculosis dentro de los 2 años previos a la primera dosis;

25. Infección bacteriana, fúngica o viral activa antes de la primera dosis (definida como que requiere tratamiento con antibióticos, antifúngicos o antivirales intravenosos). Los individuos que reciben tratamiento profiláctico antiinfeccioso sin manifestaciones clínicas de infección activa antes de la primera dosis pueden ser considerados para la inclusión;

26. Alergia conocida a cualquier componente del medicamento del estudio o a sus excipientes a la dosis planificada, o contraindicación;

27. Prueba de embarazo positiva en la selección, o pacientes en período de lactancia;

28. El investigador considera que el paciente no es adecuado para participar en este estudio.