Un ensayo clínico global de trastuzumab rezetecan (SHR-A1811) en combinación con quimioterapia y bevacizumab como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal avanzado que expresa HER2.

Criterios de inclusión:

1. Puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1.

2. Adenocarcinoma colorrectal irresecable, recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente que sea HER2-positivo. "HER2-positivo" indica IHC 2+ o 3+, o amplificación de HER2 (ERBB2) mediante NGS en un laboratorio certificado por CLIA o acreditado por ISO. La IHC de HER2 2+/3+ debe basarse en los criterios del cáncer gástrico.

3. Que no haya recibido ninguna terapia sistémica antitumoral previa (incluyendo, entre otras, quimioterapia sistémica, terapia dirigida molecular, inmunoterapia, bioterapia u otros agentes experimentales), o, si se ha tratado previamente con terapia neoadyuvante o adyuvante, que presente la primera recurrencia o metástasis documentada >6 meses después de la última dosis de la terapia neoadyuvante o adyuvante. Los participantes con dMMR o MSI-H de alto nivel están excluidos, a menos que el investigador determine que no son candidatos adecuados para la terapia anti-PD-1/PD-L1. Los participantes con mutación BRAF V600 están excluidos, a menos que el investigador determine que no son candidatos adecuados para la terapia dirigida a BRAF. Tenga en cuenta que los participantes pueden haber recibido un máximo de 2 dosis de mFOLFOX6 con o sin bevacizumab en el entorno localmente avanzado/irresecable o metastásico antes de la aleatorización.

4. Que presente al menos una lesión medible según la versión 1.1 de RECIST. Las lesiones medibles no deben haber recibido terapia local previa, como radioterapia (las lesiones ubicadas dentro de un campo de radioterapia previo pueden considerarse lesiones objetivo si se confirma la progresión).

Criterios de exclusión:

1. Tratamientos previos:

1. Tratamiento previo con anticuerpos monoclonales dirigidos a HER2 (ADCs) que contengan exatecano o sus derivados como carga útil (un inhibidor de la topoisomerasa I), como trastuzumab deruxtecan (Enhertu®, DS-8201a).

2. Tratamiento con cualquier fármaco o terapia experimental que aún no haya sido aprobado para su comercialización dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del IMP.

3. Terapia sistémica antitumoral dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del IMP, incluyendo quimioterapia, bioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia. Para las terapias dirigidas de moléculas pequeñas, se requiere un período de eliminación de al menos 5 vidas medias o 7 días (lo que sea más largo) desde la última dosis antes de la primera dosis del IMP. Tenga en cuenta que los participantes pueden haber recibido un máximo de 2 dosis de mFOLFOX6 con o sin bevacizumab en el entorno localmente avanzado/irresecable o metastásico antes de la aleatorización.

4. Radioterapia paliativa completada dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del IMP.

5. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del IMP o cirugía electiva planificada durante el período del ensayo. Procedimientos traumáticos menores (por ejemplo, biopsia con aguja, endoscopia, drenaje) dentro de los 7 días previos. Presencia de heridas no cicatrizadas (graves, que no cicatrizan o que se dehiscen) o fracturas no tratadas.

6. Uso de aspirina (>325 mg/día), dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, cilostazol u otros fármacos que se sabe que inhiben la función plaquetaria dentro de la semana previa a la primera dosis del IMP.

7. Administración de vacunas atenuadas vivas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del IMP, o previsión de que se requieran dichas vacunas durante el período de tratamiento del estudio.

2. Antecedentes de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales, cualquier componente de la formulación de trastuzumab rezetecan, fluorouracilo, levoleucovorina (o leucovorina), oxaliplatino, bevacizumab o fármacos relacionados.

3. Presencia de neuropatía sensorial periférica de grado >1.

4. Antecedentes de hemoptisis (aproximadamente ≥2,5 ml de sangre fresca en un episodio) dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del IMP.

5. Encasamiento tumoral o invasión de los principales vasos sanguíneos (por ejemplo, arteria pulmonar, vena cava superior), según lo indicado por TC o RM.