Estudio de fase Ib con R01 oral en monoterapia para tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inclusión en este estudio:
• 1. Edad: de 18 a 75 años (inclusive), de cualquier sexo.
• 2. Pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas, cáncer gástrico o cáncer de esófago irresecable, confirmado por histología o citología, incluyendo específicamente aquellos en los que la terapia estándar existente ha fallado (≥1 línea) o que no pueden tolerar la terapia estándar, o que presentan evidencia de recurrencia locorregional o metástasis y no son candidatos para una resección quirúrgica o radioterapia con intención curativa; el investigador evalúa exhaustivamente que el participante del ensayo clínico no es apto para recibir tratamiento estándar.
• 3. Tipo de tumor: cáncer de pulmón de células escamosas avanzado, cáncer gástrico (incluido el cáncer gástrico de células en anillo de sello) y cáncer de esófago.
• 4. En la evaluación inicial, presencia de enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. Las lesiones tumorales tratadas previamente con radioterapia u otra terapia locorregional se consideran medibles solo si se ha documentado claramente la enfermedad progresiva (EP) en el sitio tratado después de la finalización del tratamiento.
• 5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• 6. Se espera una supervivencia de al menos 12 semanas.
• 7. Función esencialmente normal de los órganos principales, con valores de laboratorio en la evaluación inicial que cumplan con los siguientes criterios:

1. Recuento de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm³ (1,5 × 10⁹/L);

2. Recuento de plaquetas (PLT) ≥75.000/mm³ (75 × 10⁹/L);

3. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL (90 g/L) (prueba más reciente durante el período de evaluación inicial y dentro de los 7 días antes de la primera dosis);

4. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ambas ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); si hay metástasis hepáticas, tanto ALT como AST ≤5,0 × LSN;

5. Bilirrubina total (BT) ≤1,5 × LSN;

6. Creatinina sérica (SCr) ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) ≥50 mL/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault);

7. Albúmina (ALB) ≥28 g/L;

8. Potasio sérico ≥3,5 mmol/L y ≤5,5 mmol/L.

• 8. Antes de la primera dosis, todas las toxicidades agudas de la terapia o cirugía antineoplásica previa deben haberse resuelto hasta la gravedad basal o hasta el Grado ≤1 según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) Versión 6.0, con la excepción de la alopecia, los cambios en la pigmentación de la piel y las toxicidades que el investigador considere clínicamente insignificantes; se permite la neuropatía periférica de Grado ≤2.
• 9. Participar voluntariamente en el ensayo clínico y firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que cumplan con alguno de los siguientes criterios no serán incluidos en este estudio:
• 1. Pacientes con enfermedad avanzada con riesgo de complicaciones que pongan en peligro la vida a corto plazo (pacientes con crisis visceral).
• 2. Metástasis del SNC activas conocidas o sintomáticas, que se manifiesten como síntomas clínicos, edema cerebral, compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa, enfermedad leptomeningea y/o crecimiento progresivo.
• 3. Cirugía mayor, quimioterapia, radioterapia, cualquier fármaco de investigación u otra terapia antineoplásica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
• 4. Pacientes que no hayan sido retirados de otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio, o que estén participando actualmente en otro ensayo clínico que involucre un fármaco o dispositivo de investigación.
• 5. Antecedentes conocidos de alergia o sospecha de síntomas alérgicos a cualquier componente de la formulación R01.
• 6. Uso, dentro de los 14 días o 5 semividas del fármaco antes de la primera dosis (lo que sea más corto), de: fármacos que se sabe que son inhibidores/inductores potentes de CYP3A4 o CYP2D6; fármacos que se sabe que prolongan significativamente el intervalo QT.
• 7. En la evaluación inicial, un intervalo QT corregido medio (QTcF) >480 mseg basado en el promedio de 3 evaluaciones de ECG en reposo (se requiere repetir las pruebas y obtener el promedio de 3 valores solo si el primer ECG indica QTcF >480 mseg); antecedentes de síndrome de QT largo o antecedentes familiares confirmados de síndrome de QT largo; antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa, o uso actual de fármacos antiarrítmicos, o un dispositivo de desfibrilación implantado utilizado para tratar la arritmia ventricular.
• 8. Alteraciones electrolíticas no controladas que puedan afectar la acción de los fármacos que prolongan el intervalo QTcF (por ejemplo, hipocalcemia por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN), hipopotasemia <3,5 mmol/L, hiperpotasemia >5,5 mmol/L).
• 9. Angina de pecho severa/inestable concurrente; arritmia persistente de grado ≥2 según la versión 6.0 de NCI CTCAE; fibrilación auricular de cualquier grado; insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; accidente cerebrovascular (incluido el accidente isquémico transitorio o la embolia pulmonar sintomática); infarto de miocardio dentro de los 6 meses, o cirugía de bypass coronario/periférico previa.
• 10. Infecciones activas o crónicas clínicamente significativas, incluidas la hepatitis B, la hepatitis C, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o las enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la sífilis, la infección activa por tuberculosis y otras enfermedades que representen un riesgo de transmisión, así como infecciones sistémicas bacterianas/fúngicas/u otras virales no controladas. La hepatitis B activa se define como: positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o el antígeno e de la hepatitis B (HBeAg), con ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (HBV-ADN) ≥2000 UI/mL (equivalente a 10⁴ copias/mL); la hepatitis C activa se define como un resultado positivo en la prueba de ARN de VHC; la sífilis activa se define como una prueba de reagin plasmática rápida (RPR) o un laboratorio de investigación de la enfermedad venérea (VDRL) positivo o la presencia de síntomas clínicos; la infección activa por tuberculosis se define como una prueba T-SPOT.TB positiva o una prueba cutánea de tuberculina con derivado proteico purificado (PPD) positiva.
• 11. Otras condiciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves, o anomalías de laboratorio, que puedan aumentar el riesgo de participar en el estudio o el riesgo asociado con la administración del fármaco de investigación, o que puedan interferir con los resultados del estudio, así como cualquier otra condición que el investigador considere que hace que el paciente no sea apto para participar en este estudio.
• 12. Pacientes diabéticos cuya glucosa en sangre no esté controlada de manera eficaz (glucosa en sangre en ayunas repetida >7,0 mmol/L).
• 13. Niveles de calcio sérico corregido persistentemente elevados en las 2 pruebas independientes más recientes (intervalo ≥24 h), ≥2,7 mmol/L (10,8 mg/dL) o que excedan el límite superior del rango de referencia del laboratorio.
• 14. Participantes femeninas en ensayos clínicos con potencial de fertilidad que tengan una prueba de embarazo positiva en la evaluación inicial, o que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis; participantes masculinos en ensayos clínicos que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis, o que no estén dispuestos a abstenerse de donar esperma.
• 15. Ideación o comportamiento suicida reciente o activo.
• 16. Condiciones que afectan la ingesta o la absorción de fármacos orales, incluyendo, entre otras: incapacidad para tragar medicamentos orales; náuseas o vómitos persistentes de ≥ grado 2 de la CTCAE; aversión severa a los alimentos grasos o síndrome de malabsorción activo; enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome de intestino corto en un episodio agudo.
• 17. Antecedentes de cirugía mayor del intestino delgado o del colon que pueda afectar significativamente la absorción de fármacos orales.
• 18. Uso de eritropoyetina (EPO) o agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis.