Retlirafusp alfa más terapia dirigida y quimioterapia para metástasis hepáticas limitadas de cáncer colorrectal irresecable.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado antes de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.

2. Edad ≥18 y ≤79 años, hombre o mujer.

3. Adenocarcinoma colorrectal confirmado histopatológicamente; metástasis hepáticas confirmadas por patología o imagen.

4. No haber recibido terapia sistémica previa de primera línea (terapia dirigida, inmunoterapia, quimioterapia sistémica) específicamente para metástasis hepáticas.

5. Al menos 1 lesión medible según RECIST 1.1.

6. Metástasis hepáticas colorrectales inicialmente no resecables confirmadas por un equipo multidisciplinario (no se puede lograr una resección R0/R1; o se predice que el volumen remanente del hígado en el futuro será < 30 %; o flujo hepático de entrada/salida insuficiente). Los pacientes con metástasis extrahepáticas (excluidas las metástasis cerebrales/óseas) que puedan ser tratadas con terapia local son elegibles.

7. Microsatélites estables (MSS) / reparación de errores de apareamiento (pMMR) confirmados por inmunohistoquímica (IHC) o PCR.

8. Estado funcional ECOG 0-1.

9. Se espera una supervivencia ≥12 semanas.

10. No presentar indicaciones de cirugía urgente (p. ej., sangrado del tumor primario, obstrucción).

11. Función orgánica adecuada dentro de los 14 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio:

• Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; plaquetas ≥75 × 10⁹/L; hemoglobina (Hb) > 70 g/L
• Bilirrubina total ≤1,5 × LSN; albúmina ≥28,0 g/L
• AST / ALT ≤5 × LSN
• Creatinina ≤1,5 × LSN; aclaramiento de creatinina de Cockcroft-Gault ≥60 mL/min
• INR / PT ≤1,5 × LSN

12. Las mujeres en edad fértil / los hombres con parejas en edad fértil aceptan utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces a partir de 7 días antes de la primera dosis hasta 24 semanas después de la última dosis.

13. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la primera dosis (mujeres en edad fértil).

14. Disposición y capacidad para cumplir con todas las visitas, el tratamiento y las evaluaciones del ensayo.

Criterios de exclusión:

• 1. Incapacidad para tolerar la quimioterapia sistémica o la cirugía posterior. 2. Metástasis hepáticas que ocurren durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino para el tumor colorrectal primario.

3. Cirugía mayor dentro de las 6 semanas previas a la inclusión en el estudio; traumatismo grave / heridas que no cicatrizan / fracturas.

4. Infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria en los 3 meses previos; insuficiencia cardíaca clase III-IV de la NYHA.

5. Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios (anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4, etc.).

6. Participación concurrente o previa en otro cáncer cuyo pronóstico de supervivencia sea más corto que el de las metástasis hepáticas colorrectales.

7. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos sólidos (excepto trasplante de córnea).

8. Antecedentes de hipersensibilidad moderada o grave / anafilaxia a terapias basadas en anticuerpos.

9. Diátesis hemorrágica clínicamente significativa o episodio hemorrágico grave en los 3 meses previos (p. ej., hemorragia gastrointestinal, várices esofágicas, hematemesis, hemoptisis).

10. Ascitis / derrame pleural / derrame pericárdico sintomáticos de gran volumen que requieran intervención.

11. Perforación del tumor primario, infección abdominal que ocurre en los 3 meses previos sin un manejo adecuado.

12. Hipersensibilidad conocida a los principios activos o excipientes de los fármacos del estudio. 13. Úlcera péptica activa, obstrucción gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal activa, perforación, malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal no controlada.

14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 15. Participación concurrente en otro ensayo clínico interventional. 16. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo.