Estudio de fase 1 (MTX-531-001) en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

Edad

1. Edad ≥18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.

Características de la enfermedad

2. Presenta uno de los siguientes tipos de cáncer avanzado o refractario:

EC - No se requiere ningún requisito específico

1. Estadio FIGO III o IV (enfermedad irresecable, recurrente o metastásica) al inicio del estudio

2. Ha recibido 1, 2 o 3 tratamientos sistémicos previos en cualquier contexto, que deben incluir:

i. Anti-PD(L)1 en cualquier contexto (a menos que esté contraindicado)

ii. Quimioterapia que contenga platino en cualquier contexto

c. La quimioterapia adyuvante/neoadyuvante con o sin terapia antitumoral adicional no se considerará como un tratamiento previo en ausencia de recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la última dosis de la terapia planificada.

MBC - No se requiere ningún requisito específico

1. Enfermedad avanzada o metastásica en el momento de la inclusión

2. HER2 negativo según las directrices de la Sociedad Americana de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Americanos, definido como una puntuación de IHC de HER2 de 0 o 1+, o una puntuación de IHC de 2+ acompañada de una prueba de hibridación in situ fluorescente, cromogénica o con plata negativa que indique la ausencia de amplificación del gen HER2, o una relación HER2/CEP17 de <2,0 basada en la biopsia tumoral más reciente y evaluada localmente.

3. Refractario o con recurrencia después de 2, 3, 4 o 5 tratamientos sistémicos previos para la enfermedad metastásica, incluyendo (a menos que esté contraindicado):

i. Al menos 1 régimen de quimioterapia citotóxica (como agente único o en combinación) en cualquier contexto.

ii. Al menos 1 tratamiento hormonal antitumoral en cualquier contexto.

iii. Al menos 1 inhibidor de la quinasa dependiente de ciclinas 4/6 en cualquier contexto.

iv. Se permiten otros tratamientos (por ejemplo, conjugados anticuerpo-fármaco, inhibidores de la vía PI3K) siempre que no se exceda el número de líneas de tratamiento previas.

d. Los participantes con metástasis óseas únicamente quedan excluidos a menos que se pueda evaluar la actividad antitumoral mediante la medición de marcadores tumorales clínicos elevados al inicio (por ejemplo, CA15-3, CA 27-29, CEA) o ctDNA.

HNSCC - No se requiere ningún requisito específico

a. Recurrente, localmente avanzado o metastásico en el momento de la inclusión

b. Ha recibido 1, 2, 3 o 4 tratamientos sistémicos previos en cualquier contexto, que deben incluir:

i. Un régimen basado en platino en el contexto de la recurrencia/metástasis

ii. Un anti-PD(L)1 en cualquier contexto.

CRC avanzado o metastásico, con KRAS, NRAS y BRAF salvajes en el tumor y/o ctDNA

1. Enfermedad avanzada o metastásica en el momento de la inclusión

2. Ha recibido 1, 2, 3 o 4 tratamientos sistémicos previos para el tratamiento del CRC avanzado o metastásico, que deben incluir lo siguiente (a menos que esté contraindicado):

i. Fluoropirimidina

ii. Irinotecán

iii. Oxaliplatino

iv. Terapia biológica (incluyendo, entre otras, anticuerpos monoclonales anti-VEGF, anti-VEGFR o anti-EGFR aprobados)

v. Terapia dirigida o inmunoterapia, si es apropiado

c. La quimioterapia adyuvante/neoadyuvante con o sin terapia antitumoral adicional no se considerará como un tratamiento previo en ausencia de recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la última dosis de la terapia planificada.

Otros tumores sólidos

PIK3CA en el tumor y/o ctDNA

1. Otros tumores sólidos, excluyendo el tumor primario del SNC

2. Al menos 1 línea de tratamiento sistémico antitumoral previa y no existen otras opciones terapéuticas estándar.

3. El estado de mutación tumoral utilizando un método validado, como FoundationOne®CDx, debe conocerse antes de la inclusión. Las pruebas disponibles localmente también pueden ser aceptables después de discutirlo con el médico responsable.

4. Tiene la capacidad de tragar y tiene un tracto gastrointestinal funcional.

5. Puntuación del estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.

6. Enfermedad medible según RECIST 1.1. Si no hay enfermedad medible según RECIST 1.1, consulte con el médico responsable sobre la disponibilidad de otros marcadores tumorales adecuados para la evaluación de la actividad antitumoral.

7. Saturación de oxígeno basal en aire ambiente ≥92%.

8. LVEF >50% según ecocardiografía o gammagrafía miocárdica.

9. Intervalo QTc basal ≤470 mseg utilizando la fórmula de corrección del QT de Fridericia. Nota: Este criterio no se aplica a los participantes con bloqueo de rama derecha o izquierda o que utilizan marcapasos, pero se requiere una discusión previa con el médico responsable.

Valores de laboratorio clínicos

10. HbA1c <8,0%.

11. Función orgánica adecuada, definida como sigue:

• Médula ósea
• Plaquetas ≥100.000/mm3
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL (se puede transfundir en un plazo de 7 días, pero no puede depender de transfusiones)
• Leucocitos >3000/mm3
• Neutrófilos >1500/mm3
• Función hepática
• Bilirrubina total ≤1,5 × LSN
• AST ≤2,5 × LSN; ALT ≤2,5 × LSN (AST, ALT ≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas)
• Coagulación
• INR ≤1,5; aPTT ≤1,5 × LSN en ausencia de terapia anticoagulante o dentro de los parámetros aceptables según el estándar de atención local con terapia anticoagulante.
• Función renal
• Depuración de creatinina ≥60 mL/min, ya sea medida o calculada utilizando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault.
• Albúmina ≥3,0 g/dL

Terapia previa

12. Recuperado a ≤Grado 1 de toxicidad de las terapias previas, excluyendo alopecia, neuropatía periférica, linfopenia o hipotiroidismo o otros trastornos endocrinos relacionados con la terapia que estén bien controlados.

13. Se ha demostrado progresión de la enfermedad o intolerancia al último régimen.

Sexo y requisitos de anticoncepción/barrera

14. El uso de anticonceptivos por parte de los participantes debe ser coherente con las regulaciones locales con respecto a los métodos de anticoncepción para aquellos que participan en estudios clínicos.

1. Participantes masculinos:

Los participantes son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención del estudio y durante al menos 180 días después de la última dosis de la intervención del estudio:

• Abstenerse de donar esperma

ADEMÁS, o bien:

• Abstenerse de tener relaciones sexuales donde pueda ocurrir un embarazo (abstención a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente

O

• Debe aceptar utilizar [anticoncepción/barrera] según se detalla a continuación: Aceptar utilizar un preservativo externo y, si tiene una pareja con potencial de fertilidad (PF), utilizar un método anticonceptivo adicional altamente eficaz con una tasa de fallo de <1% por año, como se describe en la Sección 10.4, al tener relaciones sexuales con una pareja que pueda concebir y que no esté embarazada actualmente.

2. Participantes femeninas:

• Una participante es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y se aplica una de las siguientes condiciones:

• No tiene potencial de fertilidad (PF).

O

• Tiene PF y utiliza un método anticonceptivo que sea altamente eficaz (con una tasa de fallo de <1% por año), con baja dependencia del usuario, como se describe en la Sección 10.4, durante el período de intervención del estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis de la intervención del estudio y acepta no donar óvulos para fines de reproducción durante este período. El investigador debe evaluar el potencial de fallo del método anticonceptivo (por ejemplo, falta de cumplimiento, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.

• Una participante con PF debe tener una prueba de embarazo altamente sensible negativa (orina o suero, según lo requieran las regulaciones locales) durante el cribado y antes de la primera dosis del Día 1 del Ciclo 1 de la intervención del estudio; consulte la Sección 8.3.5.
• Los requisitos adicionales para las pruebas de embarazo durante y después de la intervención del estudio se encuentran en la Sección 8.3.5.
• El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente en la que puede ocurrir un embarazo para disminuir el riesgo de inclusión de una participante con un embarazo no detectado en una etapa temprana.

Consentimiento informado

15. Consentimiento informado firmado, según se describe en la Sección 10.1.2, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el CIF y en este protocolo.

Otros criterios de inclusión

16. Tiene una biopsia tumoral nueva o reciente (recogida durante el cribado, si es posible) o una muestra archivada en los 5 años anteriores al cribado.

Criterios de exclusión

Condiciones médicas

1. Antecedentes (en los 2 años anteriores al cribado) de una neoplasia que sea histológicamente distinta de los cánceres que se están estudiando, con la excepción de los cánceres de piel basocelulares o epiteliomatosos adecuadamente tratados y/o el carcinoma ductal in situ de la mama u otras neoplasias que tengan un potencial muy bajo de recurrencia o que puedan confundir los resultados del estudio.

2. Metástasis cerebrales sintomáticas que requieran esteroides u otras intervenciones. Los participantes con metástasis cerebrales diagnosticadas previamente son elegibles si el tratamiento se ha completado y el participante se ha recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inclusión en el estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis de MTX-531 y se encuentran neurológicamente estables.

3. Metástasis leptomeningeas conocidas.

4. Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente, antecedentes de enfermedad cardíaca de clase III/IV (Asociación Americana del Corazón de Nueva York), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables, angina inestable u otras afecciones cardíacas mal controladas (por ejemplo, arritmias) que, en opinión del investigador, colocarían al participante en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad.

5. Diabetes mellitus mal controlada (incluidos los valores previos de HbA1c o el cumplimiento).

6. Infección sistémica bacteriana, viral, fúngica o parasitaria activa no controlada que requiera antibióticos intravenosos.

7. Ha experimentado toxicidades previas de grado 3-4 o toxicidades graves de los inhibidores de PI3K o EGFR.

8. Cualquier otra condición médica (por ejemplo, pulmonar, psiquiátrica, neurológica, afecciones dermatológicas significativas que puedan dificultar la interpretación de las toxicidades durante el tratamiento o las toxicidades que amenacen la vida de las terapias previas dirigidas a PI3K o EGFR, si corresponde) que, en opinión del investigador, colocaría al participante en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad.

Terapia previa/concomitante

9. Ha recibido terapia antitumoral sistémica o local dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de MTX-531 o 5 semividas del fármaco (lo que sea menor).

10. Ha recibido radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de MTX-531 y no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación. Se permite un período de espera de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de duración del tratamiento) en tumores no del SNC.

11. Cualquier condición que requiera la administración crónica de >10 mg diarios de prednisona o equivalente u otros inmunomoduladores.

12. Incapaz o no dispuesto a interrumpir los medicamentos concomitantes prohibidos o a cumplir con las restricciones para el uso de medicamentos concomitantes según lo definido en el protocolo (consulte la Sección 6.9.2).

Otros criterios de exclusión

13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.