Ivarmacitinib en combinación con camrelizumab y fruquintinib para pacientes con cáncer colorrectal metastásico después del fracaso de un tratamiento de segunda línea o posterior, un estudio de fase II.

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que no han respondido a dos o más líneas de terapia estándar, las opciones de tratamiento son extremadamente limitadas y el pronóstico sigue siendo desfavorable, con tasas de respuesta objetiva (ORR) generalmente inferiores al 5%. Esto supone un desafío particular para los pacientes con tumores microsatélite-estables (MSS) / con reparación deficiente del desajuste (pMMR), que constituyen la gran mayoría de los pacientes con mCRC. El microambiente tumoral (TME) inmunológicamente "frío" en estos pacientes contribuye a una resistencia primaria generalizada a la monoterapia con inhibidores de PD-1. Un mecanismo clave que subyace a esta resistencia es la activación sostenida de la señalización JAK/STAT, que promueve la inmunosupresión mediada por células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC) y otros componentes inmunosupresores, limitando así la actividad de las células T y la eficacia de las estrategias que se limitan a reactivar las células T. Para abordar este desafío, proponemos una estrategia de combinación innovadora dirigida a remodelar el TME y aliviar la inmunosupresión. Planteamos la hipótesis de que ivarmacitinib, un inhibidor altamente selectivo de JAK1, puede atenuar el TME inmunosupresor mediante la modulación de la señalización JAK/STAT, lo que podría convertir los tumores "fríos" en tumores "calientes" y mejorar la actividad antitumoral de camrelizumab, un inhibidor de PD-1, en combinación con fruquintinib, un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI). En consecuencia, diseñamos un estudio clínico exploratorio de fase II, de un solo brazo y en un solo centro, en el que se incluirán 33 pacientes con mCRC que no han respondido a múltiples líneas de terapia previa. El estudio tiene como objetivo evaluar la ORR, los resultados de supervivencia y la seguridad de este régimen de combinación. Se espera que los resultados proporcionen evidencia preliminar de un posible nuevo enfoque terapéutico para esta población de pacientes con un tratamiento previo extenso y que establezcan una base para estudios confirmatorios más amplios.