El tratamiento conjunto de cetuximab con inhibidores de KRAS G12C fulverasib y sotorasib en células humanas de cáncer de pulmón no pequeñas células con mutación KRAS G12C.

ResumenLa resistencia a los inhibidores de KRAS G12C es una causa importante de pronóstico pobre en cáncer de pulmón no pequeño célula (NSCLC). Sotorasib y fulverasib se dirigen a la proteína KRAS en el estado inactivo acoplado al diphosfato de guanosina (GDP). Utilizados como monoterapia en pacientes con cáncer de pulmón no pequeño célula (NSCLC), estos medicamentos produjeron tasas de respuesta del 41% y 49%, respectivamente, y una supervivencia sin progresión mediana de 6,3 y 9,7 meses. La evidencia creciente señala que la activación por retroalimentación del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) inhibe la hidrólisis del estado activo acoplado a la trifosfato de guanosina (GTP) de KRAS y reactiva la señalización RAS-mitocondrial-activada por proteínas quinasas (MAPK), lo que conduce a la resistencia al medicamento. Aquí, demostramos que cetuximab potenció el efecto antitumoral del fulverasib in vitro en células H358 y prolongó la supervivencia de ratones portadores de xenografts subcutáneos H358. Además, demostramos que la coadministración suprimió la expresión de ERK, AKT, así como MRAS y YAP1. Asimismo, la combinación de fulverasib con cetuximab también abolió la viabilidad de las células H358, siendo menos efectiva para las células H23 y H2030. Este efecto estuvo acompañado por una sobreexpresión de YAP1 y MRAS, especialmente en las células H2030. Finalmente, demostramos que MIG6, un regulador negativo por retroalimentación del EGFR, está suprimido en las tres líneas celulares a partir del punto temporal de 24 horas con fulverasib o sotorasib. Concurrentemente, ASS1, inicialmente baja en todas las tres líneas celulares, fue regulada hacia arriba tras la terapia con fulverasib o sotorasib, con o sin cetuximab. Estos cambios estuvieron asociados con niveles aumentados de ácido fumárico en todas las tres líneas celulares examinadas. Notablemente, la respuesta a la coadministración de células H358 refleja los ensayos clínicos con pacientes de cáncer colorrectal y NSCLC con KRAS G12C, donde la combinación de cetuximab con inhibidores de KRAS G12C resultó en una respuesta aumentada y supervivencia sin progresión. Nuestros hallazgos proporcionan información sobre cómo afinar aún más la coadministración de inhibidores del EGFR en pacientes con NSCLC con KRAS G12C.

Divarasib más cetuximab en cáncer colorrectal positivo para KRAS G12C: un ensayo fase 1b Artículo Acceso abierto 05 de diciembre de 2023 Evolución de la resistencia adquirida en un NSCLC ROS1+ KRAS G12C+ a través del camino MAPK Artículo Acceso abierto 23 de enero de 2023 Inhibidores de transferasa farnesilo muestran efectos anticancerígenos sinérgicos en combinación con inhibidores nuevos de KRAS-G12C Artículo Acceso abierto 26 de enero de 2024

Disponibilidad de datos Los conjuntos de datos analizados durante el presente estudio están disponibles del autor correspondiente bajo petición razonable. Todos los datos relevantes que respaldan los hallazgos de este estudio se incluyen en el artículo y sus archivos de Información Adicional. Referencias
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Reimpresiones y permisos Sobre este artículoCitar este artículoOlmo-González D., Zhou M., Oliveira NG. et al. Co-tratamiento con cetuximab y inhibidores del KRAS G12C fulzerasib y sotorasib en células humanas de cáncer de pulmón no microcítico con mutación KRAS G12C. Cell Death Discov. (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-02998-zDescargar citaRecibido: 24 julio 2025Revisado: 26 enero 2026Aceptado: 24 febrero 2026Publicado: 5 marzo 2026DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-026-02998-z