MRTX1133 suprime la señalización de ERK pero induce respuestas antiproliferativas dependientes del contexto en células cancerosas con KRAS (G12C).

KRAS es un objetivo terapéutico de alto valor para el tratamiento del cáncer. Dos inhibidores covalentes, sotorasib y adagrasib, que se dirigen a una mutación específica en el codón 12 (G12C), recibieron aprobaciones aceleradas para su uso clínico. Estudios de estos inhibidores dieron lugar al desarrollo de nuevos inhibidores como MRTX1133 que entraron en ensayos clínicos como un inhibidor selectivo de KRAS (G12D) no covalente.

Sin embargo, el fracaso subsiguiente de sotorasib como monoterapia y la reciente terminación de un ensayo clínico temprano para MRTX1133 indican que desarrollar inhibidores alélicos específicos de KRAS efectivos en el ámbito clínico sigue siendo un desafío, y que es necesario evaluar más a fondo los mecanismos de inhibición de KRAS. Aquí mostramos que el selectivo para G12D MRTX1133 también se une con alta afinidad al KRAS (G12C) mutante y suprime el intercambio nucleotídico y la señalización del MAPK en líneas celulares de cáncer que contienen KRAS (G12C).

Sin embargo, su efecto sobre la proliferación de las células de cáncer con KRAS (G12C) es dependiente del contexto; MRTX1133 inhibe robustamente la proliferación de la línea celular de cáncer pancreático MIA PaCa-2 así como el crecimiento tumoral de xenografts de ratón MIA PaCa-2, pero tiene un efecto mínimo en células de cáncer pulmonar y colorrectal. Esto parece ser debido a una falta de efecto sobre los efectores downstream del KRAS como la proteína ribosómica S6, destacando la necesidad de estrategias que tengan en cuenta procesos potenciales dependientes del contexto. Junto con otros informes recientes sobre el alto grado de unión de MRTX1133 a otros mutantes no G12D de KRAS, nuestros hallazgos revelan aún más la utilidad de MRTX1133 como un agente químico que continúa proporcionando nuevas perspectivas sobre la biología del KRAS y los mecanismos de inhibición.