Nuevos y consolidados objetivos terapéuticos en el cáncer colorrectal: traslación de la biología a la terapia.

Las alteraciones en la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) desempeñan un papel central en la biología tumoral, la respuesta terapéutica y la resistencia del cáncer colorrectal (CRC). Las mutaciones oncogénicas de RAS están presentes en hasta el 35% de los CRC; representan interruptores moleculares constitutivamente activos que alteran la hidrólisis del GTP y promueven la señalización independiente de ligandos. El desarrollo de inhibidores aleloespecíficos de KRAS G12C aprovecha un bolsillo criptico para atrapar la proteína en su conformación inactiva (OFF). En el CRC metastásico, donde el circuito de retroalimentación de EGFR limita la eficacia de la monoterapia, las combinaciones de inhibidores de KRAS G12C con el bloqueo de EGFR y la quimioterapia han demostrado una actividad significativa.

Los esfuerzos paralelos permitieron el desarrollo de inhibidores de RAS(ON) que bloquean estéricamente la interacción con los efectores posteriores. Las alteraciones genómicas concomitantes, la reactivación de la vía MAPK y las limitaciones farmacológicas impulsan la resistencia primaria y adquirida. Las mutaciones de BRAF V600 impulsan aproximadamente el 10% de los CRC; los inhibidores de BRAF de primera generación, de tipo I, requieren la combinación con EGFR aguas arriba y el bloqueo de MEK/ERK aguas abajo para superar la reactivación adaptativa de la retroalimentación. Las estrategias emergentes incluyen los inhibidores de RAF que rompen el paradigma, los inhibidores pan-RAS de tipo II y las combinaciones de inmunoterapia, que son particularmente relevantes para el fenotipo inmunológicamente activado de los tumores con mutaciones de BRAF y microsatélites estables.

Más allá de RAS y RAF, las nuevas vías terapéuticas (como los conjugados anticuerpo-fármaco, los anticuerpos bispecíficos, los inhibidores de la respuesta al daño del ADN y los agentes moduladores del microambiente tumoral) están remodelando la oncología de precisión en el CRC. La integración del perfilado multiómico con los biomarcadores dinámicos puede permitir una actividad duradera y estrategias de tratamiento personalizadas.