Asociación de los macrófagos intratumorales CD68(+)CD163(+) de tipo M2 con la supervivencia en el cáncer colorrectal metastásico tratado con quimioterapia más bevacizumab.

El cáncer colorrectal metastásico (mCRC) es una neoplasia gastrointestinal común y altamente letal. Aunque la quimioterapia combinada con bevacizumab es un tratamiento estándar de primera línea, la resistencia postratamiento limita gravemente la supervivencia a largo plazo de los pacientes. Si bien la remodelación de los macrófagos asociados al tumor (MAT) está estrechamente relacionada con la resistencia a la terapia dirigida, el impacto específico de los MAT y su expresión de ligando de muerte programada 1 (PD-L1) en la resistencia postratamiento y el pronóstico aún no está claro. El objetivo de este estudio fue investigar la distribución espacial y las características inmunofenotípicas de los MAT tipo M2 CD68+CD163+ y su asociación con la resistencia postratamiento y la supervivencia.

Analizamos retrospectivamente datos clínicos y tejidos tumorales de 44 pacientes con mCRC que recibieron quimioterapia de primera línea más bevacizumab y se clasificaron en grupos resistentes y no resistentes. Se utilizó inmunofluorescencia multiplex y análisis cuantitativo basado en imágenes digitales para evaluar los marcadores de macrófagos (CD68 y CD163) y la expresión de PD-L1 en toda la sección tumoral, las áreas tumorales y las áreas del estroma. En comparación con el grupo no resistente, los pacientes resistentes mostraron proporciones y densidades significativamente mayores de MAT tipo M2 CD68+CD163+ y MAT tipo M2 CD68+CD163+PD-L1+ en las áreas tumorales (p < 0,05 en todos los casos). Los niveles de infiltración de estos subtipos de macrófagos estuvieron significativamente asociados con la resistencia postratamiento, pero no con características clinicopatológicas convencionales, como el sexo, la edad o el estadio tumoral.

El análisis de supervivencia mostró que una alta densidad de MAT tipo M2 CD68+CD163+ intratumorales se asoció significativamente con una menor supervivencia global (OS) (p < 0,05) y mostró una tendencia hacia una menor supervivencia libre de progresión (PFS) (p = 0,06). La regresión de Cox multivariante demostró además que la densa infiltración intratumoral de MAT tipo M2 CD68+CD163+ se asoció de forma independiente con un OS y una PFS desfavorables. En los pacientes con mCRC que presentan resistencia a la quimioterapia combinada con bevacizumab, la infiltración de MAT tipo M2 CD68+CD163+ intratumorales y sus subtipos que expresan PD-L1 está significativamente elevada. En particular, una alta densidad de MAT tipo M2 CD68+CD163+ intratumorales sirve como un marcador de mal pronóstico independiente tanto para la PFS como para la OS.

Estos hallazgos demuestran que el enriquecimiento espacial de los MAT tipo M2 CD68+CD163+ dentro del microambiente tumoral está estrechamente relacionado con la resistencia al tratamiento, lo que sugiere que las intervenciones dirigidas a los macrófagos pueden representar una estrategia potencial para mejorar la eficacia de las terapias antitumorales en el mCRC.