El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer, y la incidencia de cáncer de colon de inicio temprano ha ido aumentando a nivel mundial en los últimos años. El desarrollo de inmunoterapias para el cáncer de colon es fundamental para proporcionar nuevas estrategias de tratamiento para combatir la resistencia a los fármacos. En el presente estudio, se describe un nanobody bispecífico contra PD-L1 (BsNb-PD-L1) construido utilizando aminoácidos no canónicos codificados genéticamente (ncAAs). Se desarrolló un protocolo computacional para identificar los sitios adecuados en el nanobody para incorporar p-acetilfenilalanina (pAcF).
Se conjugaron variantes de los nanobodies PV2 y PV3 con pAcF incorporada con enlazadores que contienen una funcionalidad aminooxi para permitir la ligación de oxima. El nanobody bispecífico resultante PV2-S71 + PV3-N77 (BsNb-ncAA) exhibió una mayor termoestabilidad y afinidad de unión en comparación con los monómeros de nanobody y el BsNb construido simplemente fusionando dos proteínas.
Además, en un modelo de fagocitosis in vitro, el BsNb-ncAA exhibió una mayor capacidad para inhibir la evasión inmune y mostró una actividad biológica más fuerte en comparación con la proteína de fusión PV2-PV3.
Además, el BsNb-ncAA produjo un aumento notable en el número de células T CD8+ dentro de los tejidos tumorales y demostró efectos inhibitorios eficaces contra el crecimiento tumoral en el colon in vivo.
Nuestro estudio proporciona una estrategia general para la construcción de BsNbs, que tiene aplicaciones potenciales en otras inmunoterapias contra el cáncer.
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