Uev1A contrarresta los estímulos oncogénicos de Ras tanto en células poliploides como en células diploides

El Ras oncogénico se sabe que induce estrés en la replicación del ADN, lo que lleva a la senescencia celular o a la muerte. En contraste, encontramos que también puede desencadenar la muerte de las células polípoides de ninfas ováricas de Drosophila al inducir estrés en la división anormal. Para explorar mecanismos intrínsecos protectores contra esta forma específica de estrés celular, aquí realizamos una pantalla genómica y identificamos a la enzima E2 Uev1A como un protector clave. Reducir sus niveles de expresión empeora la muerte inducida por Ras oncogénico en las células de ninfa, mientras que su sobreexpresión o la de sus homólogos humanos, UBE2V1 y UBE2V2, atenúa este efecto.

Aunque Uev1A se conoce principalmente por sus funciones no proteolíticas, nuestros estudios demuestran que colabora con el complejo E3 APC/C para mediar la degradación proteosómica de Ciclina A, una ciclina clave que impulsa la división celular.

Además, Uev1A y UBE2V1/2 también contrarrestan la oncogénesis inducida por Ras oncogénico en células diploides, suprimiendo el crecimiento excesivo de tumores germinales en Drosophila y xenotransplantes de tumores colorrectales humanos en ratones desnudos, respectivamente. Sorprendentemente, niveles elevados de expresión de UBE2V1/2 se correlacionan con tasas mejoradas de supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal humano que portan mutaciones oncogénicas de KRAS, indicando que su upregulación podría representar una estrategia terapéutica prometedora.