Pseudomonas aeruginosa induce la piróptosis tumoral y activación inmune para potenciar el bloqueo de puntos de control en cáncer colorrectal.

El cáncer colorrectal (CRC) muestra una respuesta limitada a los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), en gran medida debido al microambiente tumoral supresor del sistema inmunológico (TME) y la baja inmunogenicidad basal. Aquí, reportamos que Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) induce una pitosis dependiente de caspasa-3 en células murinas CRC MC38, caracterizada por la cleavaje de GSDME, acumulación intracelular de especies reactivas del oxígeno (ROS) y la liberación de patrones moleculares asociados con el daño (DAMPs). Esta forma de muerte celular inmunógena promueve una secreción robusta de citocinas inflamatorias, upregulación de PD-L1 en células tumorales y maduración funcional de células dendríticas derivadas de médula ósea (BMDCs) in vitro. In vivo, la inyección intratumoral de P. aeruginosa conduce a una reprogramación significativa del TME, incluyendo un aumento en la expresión de genes proinflamatorios, maduración de células DC y una infiltración mejorada de linfocitos T CD8+.

Notablemente, la terapia combinada con P. aeruginosa y un anticuerpo anti-PD-L1 resulta en una regresión tumoral sinérgica, superando significativamente a cualquiera de las monoterapias, sin inducir toxicidad sistémica detectable. Juntos, nuestros hallazgos revelan que la pitosis inducida por P. aeruginosa sirve como un poderoso estímulo inmunógeno que reconfigura el microambiente tumoral del CRC y supera la resistencia al bloqueo de puntos de control inmunitario. Esta estrategia representa una prometedora aproximación para mejorar la eficacia de la inmunoterapia en tumores sólidos con baja inmunogenicidad.