Un hombre de 43 años con adenocarcinoma de colon sigmoide (de bajo grado, moderadamente diferenciado) desarrolló múltiples metástasis pulmonares, presentando un perfil inmunohistoquímico inusual. Histológicamente, los nódulos pulmonares resecados mostraron adenocarcinoma metastásico consistente con un origen colorrectal, pero las células tumorales expresaron, paradójicamente, el factor de transcripción tiroideo-1 (TTF-1), un marcador típicamente específico del adenocarcinoma primario de pulmón. La inmunofenotipificación demostró positividad nuclear para TTF-1 en el tumor metastásico, junto con un perfil colorrectal clásico: negatividad para citoqueratina 7 (CK7), positividad para citoqueratina 20 (CK20), fuerte expresión nuclear del factor de transcripción homeobox de tipo caudal 2 (CDX2) y de la proteína de unión a secuencias AT ricas 2 (SATB2), y ausencia de Napsin A. El paciente se sometió a resección quirúrgica del tumor primario del colon sigmoide y recibió 16 ciclos de quimioterapia con capecitabina más bevacizumab.
Las pruebas moleculares revelaron una mutación KRAS c.35G > T (p.G12V) en el tumor. Este caso destaca una posible dificultad diagnóstica en el cáncer colorrectal metastásico: la expresión aberrante de TTF-1 puede simular un tumor primario de pulmón. Analizamos cómo el panel inmunohistoquímico completo y los hallazgos genéticos confirmaron el origen colorrectal de las lesiones pulmonares, enfatizando que los perfiles de marcadores combinados (TTF-1 +/CK7 -/CK20 +/CDX2 +/SATB2 +/Napsin A -) son más consistentes con el adenocarcinoma colorrectal metastásico que con un adenocarcinoma de tipo entérico del pulmón, primario. El informe revisa la literatura relevante y subraya la importancia de correlacionar la historia clínica con la patología para evitar un diagnóstico erróneo.
El carcinoma colorrectal (CCR) con frecuencia metastatiza al pulmón, donde puede parecerse mucho al adenocarcinoma pulmonar primario. Esta distinción es clínicamente crucial, ya que una clasificación errónea puede conducir a una terapia inapropiada. La inmunohistoquímica (IHQ) es fundamental para resolver este dilema: el CCR típicamente muestra negatividad para CK7 con positividad para CK20, CDX2 y SATB2, mientras que los adenocarcinomas pulmonares primarios suelen ser positivos para TTF-1 y CK7, con expresión de Napsina A [[1], [2]].
TTF-1 se considera ampliamente un marcador de linaje pulmonar (y tiroideo), expresado en aproximadamente el 73-90% de los adenocarcinomas pulmonares y generalmente ausente en los tumores gastrointestinales. Sin embargo, no es del todo específico: en casos raros, adenocarcinomas del colon, mama, ovario, endometrio e incluso del sistema nervioso central han demostrado una positividad inesperada para TTF-1. Se han documentado informes poco frecuentes de expresión aberrante de TTF-1 en el CCR, particularmente cuando se utiliza el clon de anticuerpos SPT24, lo que crea una dificultad diagnóstica [[3], [4]].
Aquí, presentamos el caso de un hombre de 43 años con adenocarcinoma de colon sigmoide metastásico en los pulmones, en el que las metástasis exhibieron un inmunoperfil colorrectal típicamente normal, pero con la característica inesperada de positividad nuclear para TTF-1. Detallamos la historia clínica, los hallazgos radiológicos, la patología, el estudio de IHQ y los resultados moleculares, y analizamos las implicaciones diagnósticas de este fenómeno poco común en el contexto de la literatura actual.
Métodos
Un hombre de 43 años, sin antecedentes médicos o familiares relevantes, se presentó con dolor abdominal intermitente y alteraciones en los hábitos intestinales. La evaluación clínica no reveló factores de riesgo conocidos para el cáncer colorrectal, incluidos síndromes hereditarios (Lynch, poliposis adenomatosa familiar, poliposis asociada a MUTYH), enfermedad inflamatoria intestinal, pólipos colorrectales previos, trastornos metabólicos o tabaquismo y consumo excesivo de alcohol. La colonoscopia reveló una masa en el colon sigmoide, y la biopsia con la posterior resección quirúrgica confirmó un adenocarcinoma invasor. El tumor invadió la muscularis propia y se extendió a la grasa pericolónica con invasión linfovascular; dos de los 25 ganglios linfáticos regionales fueron positivos (pT3N1, AJCC 8ª edición). La malignidad fue inmunohistoquímicamente deficiente en la reparación de errores y presentaba una mutación KRAS c.35G > T (p.G12V) (Fig. 1).
Las tomografías computarizadas (TC) de contraste para la estadificación del tórax, abdomen y pelvis no revelaron lesiones hepáticas, pero mostraron múltiples nódulos pulmonares bilaterales que medían entre 7 y 10 mm de diámetro, sospechosos de metástasis. Los nódulos pulmonares se distribuyeron en ambos lóbulos superior e inferior sin una masa dominante, lo que es consistente con la diseminación metastásica hematógena (Fig. 2). No se identificaron otras metástasis distantes. Después de la recuperación de la cirugía de colon, el paciente se sometió a una resección en cuña de un nódulo representativo del lóbulo pulmonar derecho para la confirmación diagnóstica. La histopatología de la resección en cuña se detalla a continuación.
La TC axial de tórax con contraste muestra siete nódulos sólidos, que miden entre 7 y 10 mm, con una atenuación de 30-40 unidades Hounsfield (UH) y una captación moderada de contraste. Los nódulos están dispersos en los lóbulos superior, medio e inferior bilateralmente, lo que es consistente con metástasis hematógenas.
Tras la recuperación de la cirugía de colon, el paciente recibió quimioterapia sistémica combinada con terapia dirigida. Se le administraron 16 ciclos de capecitabina (fluoropirimidina oral) más bevacizumab (un anticuerpo monoclonal anti-VEGF) como régimen de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico. Este régimen se eligió en lugar de la terapia basada en oxaliplatino debido a la preferencia del paciente y para evitar la neurotoxicidad. El tratamiento se toleró bien, y los principales efectos secundarios fueron el síndrome mano-pie y la hipertensión, que se trataron médicamente. La imagen intermedia durante la terapia mostró una enfermedad pulmonar estable sin nuevas lesiones. Después de completar 16 ciclos, una TC demostró estabilidad radiológica de los nódulos pulmonares, lo que es consistente con una respuesta parcial/enfermedad controlada. Luego, el paciente se colocó en vigilancia con seguimiento por imagen. En el momento de este informe (aproximadamente 18 meses después del diagnóstico inicial), está vivo y bajo estrecha observación; las metástasis pulmonares permanecen estables en tamaño sin evidencia de una nueva diseminación metastásica.
Resultados
Histopatología e inmunohistoquímica
La sección teñida con hematoxilina y eosina (H&E) del nódulo pulmonar resecado muestra un adenocarcinoma metastásico infiltrando el parénquima pulmonar. El tumor forma glándulas malignas irregulares, lo que es consistente con un origen metastásico colorrectal. Las glándulas están revestidas por células columnares atípicas con núcleos elongados hipercromáticos, pleomorfismo moderado y actividad mitótica. Las glándulas neoplásicas mostraron necrosis luminal central con detritos granulares (necrosis "sucia"), una característica que se observa comúnmente en los adenocarcinomas colorrectales (Fig. 3).
Notablemente, los núcleos de las células tumorales muestran una tinción marrón distinta para TTF-1, lo que confirma la positividad para TTF-1 en el adenocarcinoma colorrectal metastásico. También están presentes controles internos positivos (pulmón normal): los núcleos de los neumocitos tipo II residuales en los alvéolos no afectados muestran positividad para TTF-1 (Fig. 4).
La inmunohistoquímica respaldó un origen colorrectal. CK7 fue completamente negativo en las células tumorales, con neumocitos residuales que proporcionaron un control interno positivo (Fig. 5A). CK20 mostró tinción citoplasmática en las glándulas neoplásicas, ausente en el tejido pulmonar circundante (Fig. 5B). CDX2 demostró positividad nuclear difusa en casi todas las células tumorales, lo que confirmó la diferenciación intestinal (Fig. 6). SATB2 también fue fuertemente y difusamente positivo en los núcleos tumorales, una característica altamente específica del linaje colorrectal y que rara vez se observa en el adenocarcinoma pulmonar (Fig. 7). En conjunto, el perfil (CK7–/CK20+/CDX2+/SATB2+) fue diagnóstico de adenocarcinoma colorrectal metastásico, anulando la inesperada positividad para TTF-1.
En conjunto, el perfil de histopatología e IHQ (resumido en la Tabla 1) confirmó que los tumores pulmonares multifocales representaban un adenocarcinoma colorrectal metastásico, a pesar de la positividad engañosa para TTF-1.
Histopatología e inmunohistoquímica
La sección teñida con hematoxilina y eosina (H&E) del nódulo pulmonar resecado muestra un adenocarcinoma metastásico infiltrando el parénquima pulmonar. El tumor forma glándulas malignas irregulares, lo que es consistente con un origen metastásico colorrectal. Las glándulas están revestidas por células columnares atípicas con núcleos elongados hipercromáticos, pleomorfismo moderado y actividad mitótica. Las glándulas neoplásicas mostraron necrosis luminal central con detritos granulares (necrosis "sucia"), una característica que se observa comúnmente en los adenocarcinomas colorrectales (Fig. 3).
Notablemente, los núcleos de las células tumorales muestran una tinción marrón distinta para TTF-1, lo que confirma la positividad para TTF-1 en el adenocarcinoma colorrectal metastásico. También están presentes controles internos positivos (pulmón normal): los núcleos de los neumocitos tipo II residuales en los alvéolos no afectados muestran positividad para TTF-1 (Fig. 4).
La inmunohistoquímica respaldó un origen colorrectal. CK7 fue completamente negativo en las células tumorales, con neumocitos residuales que proporcionaron un control interno positivo (Fig. 5A). CK20 mostró tinción citoplasmática en las glándulas neoplásicas, ausente en el tejido pulmonar circundante (Fig. 5B). CDX2 demostró positividad nuclear difusa en casi todas las células tumorales, lo que confirmó la diferenciación intestinal (Fig. 6). SATB2 también fue fuertemente y difusamente positivo en los núcleos tumorales, una característica altamente específica del linaje colorrectal y que rara vez se observa en el adenocarcinoma pulmonar (Fig. 7). En conjunto, el perfil (CK7–/CK20+/CDX2+/SATB2+) fue diagnóstico de adenocarcinoma colorrectal metastásico, anulando la inesperada positividad para TTF-1.
En conjunto, el perfil de histopatología e IHQ (resumido en la Tabla 1) confirmó que los tumores pulmonares multifocales representaban un adenocarcinoma colorrectal metastásico, a pesar de la positividad engañosa para TTF-1.
Discusión
Este caso ilustra una dificultad diagnóstica poco común pero importante: adenocarcinoma colorrectal metastásico en el pulmón con expresión aberrante de TTF-1. TTF-1 es altamente sensible para el adenocarcinoma pulmonar primario (positivo en aproximadamente el 70-90% de los casos), pero no es del todo específico. Las grandes series han demostrado que aproximadamente el 3-6% de los carcinomas colorrectales también pueden expresar TTF-1, particularmente con el SPT24. Se han documentado menos de 20 casos de adenocarcinoma colorrectal positivo para TTF-1 con metástasis en el pulmón, lo que hace que nuestro caso sea notable; lo más importante es que todos los casos positivos para TTF-1 coexpresaron CDX2 y casi todos fueron positivos para CK207. Estos hallazgos sugieren que la expresión ectópica de TTF-1, aunque es poco común, es una propiedad intrínseca de un subconjunto de CCR en lugar de un artefacto del entorno metastásico pulmonar8. De hecho, la tinción inmunohistoquímica retrospectiva del bloque tumoral original del colon (realizada después de que se descubrió que el foco metastásico era positivo para TTF-1) mostró una tinción nuclear parcheada de TTF-1 en el tumor primario también (focalmente del 1 al 5% de las células, Fig. 8), lo que confirmó que el cáncer de colon primario en sí expresaba de forma aberrante TTF-111.
Dada esta dificultad diagnóstica, TTF-1 nunca debe interpretarse de forma aislada al evaluar un tumor pulmonar en pacientes con cáncer colorrectal conocido. Nuestro caso mostró el perfil inmunohistoquímico colorrectal clásico (CK7–/CK20+/CDX2+/SATB2+) a pesar de la positividad para TTF-1, una constelación que es esencialmente diagnóstica de CCR metastásico. SATB2 es particularmente valioso, ya que es positivo en aproximadamente el 90% de los CCR, pero es poco común en el pulmón. La negatividad para Napsina A respaldó aún más un origen no pulmonar. El principal diagnóstico diferencial alternativo, el adenocarcinoma de tipo entérico del pulmón, generalmente conserva la expresión de CK7 y muestra SATB2 solo en raras ocasiones, mientras que en nuestro caso fue CK7–/SATB2+, lo que excluyó esta posibilidad. La presencia de una mutación KRAS G12V en el contexto del carcinoma colorrectal es común: KRAS está mutado en aproximadamente el 40% de los CCR, y las sustituciones en el codón 12 (especialmente G12D y G12V) son las más frecuentes [[9]]. En los adenocarcinomas pulmonares, las mutaciones de KRAS también ocurren (alrededor del 20-30%, a menudo en fumadores), pero el subtipo más frecuente en el cáncer de pulmón es G12C. La identificación de la misma mutación KRAS tanto en el tumor primario del colon como en la metástasis pulmonar confirmó la relación clonal entre los dos. Desde el punto de vista terapéutico, la mutación KRAS (especialmente en el codón 12) también explicó por qué no se empleó la terapia anti-EGFR; los CCR con mutación KRAS son resistentes a los inhibidores de EGFR, por lo que el paciente se trató con quimioterapia y bevacizumab en su lugar [[9]–[11]].
Conclusión
Informamos un caso poco común de adenocarcinoma colorrectal metastásico positivo para TTF-1 en el pulmón en un hombre de 43 años, lo que ilustra una dificultad diagnóstica. Aunque las lesiones pulmonares expresaban el marcador asociado al pulmón, TTF-1, su perfil inmunohistoquímico completo, junto con la historia clínica, indicaron claramente un origen colorrectal. Este caso destaca la necesidad de un amplio panel de IHQ y una cuidadosa correlación clinicopatológica, ya que un pequeño subconjunto de cánceres colorrectales pueden expresar TTF-1 de forma aberrante. La integración de la histología, el inmunofenotipo y los hallazgos moleculares confirmó el carcinoma colorrectal metastásico y guió la terapia dirigida al cáncer colorrectal. El caso también destaca la importancia de SATB2 en la diferenciación de las metástasis colorrectales de los tumores pulmonares primarios.
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