Las mutaciones de KRAS son entre las alteraciones oncogénicas más comunes en el cáncer colorrectal (CRC). Estas mutaciones desempeñan un papel central en la iniciación y progresión tumoral a través de la activación del camino de señalización MAPK. Durante muchos años, KRAS se consideró un objetivo indruggable.
Sin embargo, los avances recientes han llevado al desarrollo de inhibidores específicos por alelo y estrategias combinadas que abordan directamente la señalización impulsada por KRAS. Esta revisión resume la biología de KRAS y el camino de señalización; el impacto pronóstico y predictivo de las variantes de KRAS en CRC; y el paisaje terapéutico emergente centrado en activos de fase I - II. Cubrimos inhibidores directos de KRAS (incluyendo programas G12C y no-G12C), estrategias pan-KRAS/'RAS-ON' y SOS1/SHP2, la co-inhibición vertical MAPK/PI3K, enfoques metabólicos y ferroptosis, e inmunoterapia traducional (bloqueo de puntos de control en enfermedad MSI-H/dMMR, terapias celulares y vacunas). También abordamos ensayos clínicos en curso, mecanismos de resistencia, consideraciones biomarcadores (lateralidad tumoral, co-mutaciones) y implicaciones prácticas para la secuenciación y combinaciones.
La terapia dirigida a KRAS en CRC está entrando en una era clínicamente accionable. Los inhibidores específicos por alelo probablemente encontrarán su lugar en combinaciones que suprimen el bypass adaptativo (por ejemplo, SOS1/SHP2, MEK/ERK, EGFR) mientras aprovechan la inmunoterapia o las vulnerabilidades metabólicas. La integración prospectiva de biomarcadores y diseños de ensayos informados por resistencia serán decisivos para traducir señales tempranas en beneficios duraderos para el paciente.
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