El cáncer colorrectal (CRC) sigue siendo una causa líder de mortalidad por cáncer, con opciones terapéuticas limitadas en etapas avanzadas. CD44v6, una variante alternativa sobreexpresada en CRC, promueve la progresión tumoral y la evasión inmunitaria, representando un objetivo relevante para el transporte selectivo de fármacos. En este trabajo, se desarrollaron nanopartículas (NP) poli(láctico-co-glicólico) (PLGA) cargadas con irinotecán funcionalizadas con ligandos CD44v6 (Iri@NP-v6) para mejorar la entrega de irinotecán y las respuestas terapéuticas en CRC. Iri@NP-v6 mostraron propiedades físico-químicas controladas, alta carga de fármaco y liberación sostenida.
In vitro, las NPs dirigidas lograron una captura selectiva y aumentaron la citotoxicidad en líneas celulares CD44v6+. En esferoides co-culturales inmuno-estromales, Iri@NP-v6 combinadas con anti-PD-L1 redujeron la viabilidad, promovieron citocinas asociadas a Th1 y limitaron la producción de MCP-1 apoyadora tumoral. Mientras que el monoterapia NP indujo señales inflamatorias mixtas, el bloqueo del PD-L1 redirigió esta respuesta hacia un perfil dominado por Th1. En ratones inmunocompetentes con tumores MC38, la terapia combinada redujo significativamente la carga tumoral e incrementó la infiltración de células T CD4+ y CD8+ sin toxicidad sistémica.
Importante es que el irinotecán libre desencadenó una inflamación sistémica amplia, mientras que la entrega basada en NP limitó la liberación citocinótica sistémica manteniendo la activación inmunitaria intratumoral.
Estos hallazgos demuestran que las NPs de irinotecán dirigidas a CD44v6 en combinación con el bloqueo del PD-L1, remodelan el microentorno inmunológico del CRC mientras reducen la inflamación sistémica, respaldando su potencial como plataforma terapéutica chemo-inmunitaria selectiva para tumores.
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