Supresión Translacional de KRAS y NRAS a Través de Moléculas Pequeñas Objetivo de G-Cuadripalares de ARN para el Tratamiento del Cáncer Colorrectal.

Las mutaciones de RAS son principales impulsoras del carcinogenesis y representan objetivos terapéuticos importantes; sin embargo, la mayoría permanecen resistentes a una inhibición farmacológica efectiva. Los mRNAs de KRAS y NRAS contienen regiones ricas en guanina (G), formando G-cuádruplexes (G4) que regulan la traducción. El objetivo y estabilización de estas estructuras G4 con ligandos específicos puede suprimir su expresión, ofreciendo una estrategia terapéutica potencial para los cánceres impulsados por RAS. BYBC-1, un nuevo ligando dirigido a G4-RNA, muestra afinidad fuerte (Kd = 0,05-0,28 ?M) para las G4-RNAs, particularmente KRAS y NRAS, destacando su promesa como estrategia terapéutica contra los cánceres impulsados por RAS.

BYBC-1 inhibe la traducción de KRAS y NRAS, interrumpe el señalamiento PI3K/AKT y MAPK/ERK, reactiva la respuesta al daño del ADN, induce arresto en fase S, suprime la replicación del ADN y la metabolización energética, llevando a una disminución de la migración y apoptosis en células HCT-116. BYBC-1 mostró actividad potente contra las células HCT-116 (IC50 = 1,09 ?M) con >20 veces selectividad sobre células fibroblásticas no malignas. In vivo, redujo el peso del tumor en un 78% en un modelo de xenograft de HCT-116 en ratones, confirmando una eficacia antitumoral fuerte.