Mientras que la inhibición dual de KRAS y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) muestra promesa en el tratamiento del cáncer colorrectal mutante de KRAS (CRC), la resistencia sigue siendo un desafío mayor. Utilizando modelos murinos genéticamente modificados, organoides derivados de pacientes y xenografts, así como especímenes clínicos, descubrimos que los tumores colorrectales que sobreviven a la inhibición combinada de KRAS y EGFR adquieren un estado Paneth-análogo: una línea secretria típicamente confinada al criptas intestinales. El rastreo de linaje revela que las células CRC evaden el tratamiento dual al transitar hacia un estado análogo a Paneth. A través del análisis transcriptómico integrado y la pantalla genética CRISPR, identificamos SMAD1 como un regulador clave de esta plasticidad de línea, promoviendo la resistencia mediante la activación directa de FGFR3.
La inhibición génica o farmacológica de FGFR3 previene la transición Paneth-análoga, restaura la sensibilidad a los medicamentos y se potencia con la inhibición dual KRAS-EGFR en múltiples modelos preclínicos.
Estos hallazgos revelan que el eje SMAD1-FGFR3 desencadena la plasticidad Paneth-análoga para impulsar la resistencia al tratamiento dual KRAS-EGFR en CRC y destacan el bloqueo de FGFR3 como una estrategia prometedora para superar la tolerancia a los medicamentos inducida por plasticidad.
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