La microbiota intracelular asociada con el tumor influye en la progresión del cáncer al fomentar un microambiente tumoral inmunosupresor. Dirigirse a las bacterias intracelulares pró-tumorales podría representar una estrategia prometedora para la inmunoterapia contra el cáncer. Aquí revelamos que Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) se enriquece preferencialmente dentro de macrófagos polarizados M2 tanto en especímenes humanos de cáncer colorrectal (CRC) como en modelos celulares. Notablemente, su presencia intracelular correlaciona significativamente con una disminución en la infiltración de células T CD8+, resaltando su función inmunosupresora.
Para desarmar esta barrera microbiana, desarrollamos nanopartículas (NP) prodrágo de ciprofloxacino (CIP) conjugadas a un péptido dirigido a macrófagos M2 (IL4Rpep-1) mediante un enlace cleavable por cathepsina B (CTSB) (FRRG) para eliminar selectivamente F. nucleatum intramacrófago. Las NP-MTCP atraviesan la endocitosis mediada por el receptor IL4 en macrófagos infectados con F. nucleatum, donde CTSB intracelular desencadena la liberación de CIP para eliminar F. nucleatum y suprimir la secreción de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO). En modelos CRC infectados con F. nucleatum, las NP-MTCP eliminan bacterias intracelulares, alivian la inmunosupresión mediante el downregulación de IDO y reducción de células madre mieloide supresoras (MDSCs) para movilizar la inmunidad de células T CD8+.
Además, este tratamiento modula la microbiota intestinal reprogramando la metabolización del triptófano. Cuando se combina con terapia anti-PD-L1, las NP-MTCP amplifican la eficacia antitumoral y prolongan la supervivencia mientras promueve la generación de células T similares a memoria asociadas con respuestas inmunitarias sostenidas. Esta estrategia establece un marco único para la inmunoterapia basado en el microbioma al dirigirse a bacterias intracelulares asociadas con tumores para liberar las respuestas de células T.
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