El perfil molecular de los tumores con alteraciones concomitantes en TP53/RB1 revela nuevas vulnerabilidades terapéuticas.

Aunque las co-alteraciones de TP53 y RB1 desempeñan funciones críticas en la promoción del desarrollo y la progresión maligna, no existen inhibidores específicos dirigidos a esta co-alteración. Realizamos un análisis pan-cáncer para caracterizar la biología de las co-alteraciones de TP53/RB1 e identificar estrategias terapéuticas. Analizamos datos de mutación y datos de variación del número de copias (CNV) de 42 371 muestras pan-cáncer de 26 tipos de cáncer de la base de datos cBioPortal. De estas, 2417 tumores con co-alteraciones de TP53/RB1 se utilizaron para un análisis más exhaustivo.

Caracterizamos su epidemiología y biología molecular. Se examinaron las vulnerabilidades terapéuticas de los tumores con co-alteraciones utilizando conjuntos de datos de cribado de fármacos de la Enciclopedia de Líneas Celulares del Cáncer. Las co-alteraciones de TP53/RB1 se produjeron en el 5,70% de los casos pan-cáncer, pero presentan una notable heterogeneidad entre los diferentes tipos de cáncer. Los pacientes con co-alteraciones presentaban una supervivencia global (OS) significativamente más corta tanto en entornos primarios como metastásicos, y una respuesta más pobre a los inhibidores de los puntos de control inmunitarios.

Los tumores con co-alteraciones mostraban alteraciones frecuentes en los genes de remodelación de la cromatina (CREBBP, ARID1A y KMT2D) y en la vía PI3K (PIK3CA y PTEN), pero con patrones de mutación distintos según el tejido: las mutaciones de EGFR predominaban en el adenocarcinoma de pulmón (52%), KRAS en el cáncer de páncreas (88%) y APC en el cáncer colorrectal (77%).

Además, los genes sobreexpresados en los tumores con co-alteraciones se enriquecían en las vías del ciclo celular, la reparación del ADN y el desarrollo neuronal, mientras que la señalización inmune/inflamatoria se suprimía. De manera importante, el cribado de fármacos reveló que los tumores con co-alteraciones mostraban una mayor sensibilidad a los inhibidores de CDK, AURKA y PI3K/mTOR, pero resistencia a los inhibidores de la vía MAPK/ERK. Las co-alteraciones de TP53/RB1 definen un subconjunto de cáncer agresivo con vías del ciclo celular/cromatina desreguladas y una respuesta reducida a la inmunoterapia. El tratamiento dirigido a CDK, AURKA o la señalización de PI3K ofrece prometedoras estrategias terapéuticas.