Resistencia a los fármacos mediada por las células madre cancerosas en el carcinoma colorrectal: aspectos moleculares y potenciales terapéuticos.

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo un importante problema de salud a nivel mundial, y la resistencia terapéutica es la causa principal de los fracasos del tratamiento y las muertes relacionadas con el cáncer. Las células madre cancerosas (CMCs), que poseen una tolerancia intrínseca a los fármacos y una capacidad de autorrenovación, impulsan tanto la resistencia primaria como la adquirida. Las CMCs mantienen la tolerancia a los fármacos mediante la activación de cascadas de señalización centrales, como las vías Wnt/ -catenina, Notch, Hedgehog, PI3K/Akt y MAPK/ERK, así como a través de la transición epitelio-mesenquimal (TEM), la mejora de la reparación del ADN y la evasión inmune mediada por PD-1/PD-L1. Estas alteraciones moleculares transforman el microambiente tumoral (MET) en un nicho de apoyo a la capacidad de las células madre y inmunosupresor, lo que promueve la recurrencia y la metástasis del tumor.

Los avances recientes en la terapia dirigida a las CMCs incluyen anticuerpos monoclonales dirigidos a antígenos de la superficie de las células madre, inhibidores de moléculas pequeñas que interrumpen las vías de autorrenovación, agentes epigenéticos que reprograman la capacidad de las células madre e inmunoterapias destinadas a reactivar la vigilancia inmunitaria antitumoral. Los nuevos regímenes polifarmacológicos que combinan agentes dirigidos a las CMCs con quimioterapia, inhibidores de vías o bloqueo de puntos de control inmunitarios exhiben una eficacia sinérgica al interrumpir simultáneamente múltiples mecanismos de resistencia.

Además, los sistemas de administración basados en la nanotecnología mejoran aún más la biodisponibilidad y la especificidad del fármaco en el tumor, al tiempo que reducen la toxicidad sistémica. A pesar de los notables avances, persisten importantes desafíos, como la pronunciada heterogeneidad de las CMCs, la activación de vías de señalización compensatorias y la falta de biomarcadores sólidos para la identificación y el seguimiento terapéutico de las CMCs. Las investigaciones futuras deberían priorizar los enfoques multiómicos integrados para delimitar las vulnerabilidades específicas de las CMCs, el desarrollo racional de terapias combinadas sinérgicas y la traducción clínica eficiente de las estrategias dirigidas a las CMCs. El objetivo de esta revisión es describir los mecanismos moleculares de la resistencia a los fármacos impulsada por las CMCs en el CCR, destacando las estrategias terapéuticas actuales y emergentes para guiar el desarrollo de intervenciones más eficaces y personalizadas.