Aproximadamente el 50% de los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) con mutación en KRAS no se benefician actualmente de una terapia dirigida eficaz. La acumulación de proteínas mutadas en KRAS puede desencadenar un nivel elevado y sostenido de estrés del retículo endoplásmico (RE), y la vía reguladora protectora a largo plazo basada en la UPR inhibe la agregación de proteínas desplegadas, manteniendo así la estabilidad del RE y permitiendo la supervivencia continua de los tumores con mutación en KRAS.
Sin embargo, los factores críticos que afectan la regulación de la homeostasis del RE en el CCR con mutación en KRAS aún no están claros. La mono-ADP-ribosilación (MARilación) catalizada por ART1 es la modificación más importante de GRP78/BiP y estabiliza el entorno interno del RE. En este estudio, la mutación en KRAS aumentó los niveles de ART1, el estrés del RE y la GRP78/BiP MARilada en las células de CCR. La inhibición de la GRP78/BiP MARilada puede impedir las cascadas IRE1/XBP1/TFAF2/JNK y PERK/eIF2/ATF4 al afectar la unión y disociación de la GRP78/BiP con los receptores, lo que dificulta el crecimiento de las células de CCR con mutación en KRAS y acelera su apoptosis.
Proponemos que las células de CCR con mutación en KRAS son más sensibles a la intervención con la GRP78/BiP MARilada porque se necesitan más modificaciones para mantener la estabilidad del RE. También realizamos un estudio preliminar sobre el sitio de función específico. Aclarar este mecanismo molecular puede proporcionar una base experimental para identificar objetivos eficaces para la intervención del CCR con mutación en KRAS.
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