Dirigirse a las alteraciones del factor de crecimiento epidérmico mesenquimal (MET) en el cáncer de pulmón no microcítico: desafíos actuales y avances terapéuticos.

El receptor de transición mesenquimal-epitelial (MET) es una tirosina quinasa que se activa mediante su único ligando conocido, el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). La señalización de MET regula procesos celulares clave, como la proliferación, la supervivencia, la migración, la motilidad y la angiogénesis. La desregulación y la hiperactivación de esta vía están implicadas en múltiples neoplasias malignas, incluidos los cánceres de pulmón, mama, colon y gastrointestinal. En el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), la activación aberrante del protooncogén MET contribuye al 1% de los impulsores oncogénicos conocidos y se asocia con malos resultados clínicos.

Varios mecanismos pueden inducir la hiperactivación de MET, entre ellos la amplificación del gen MET, la regulación al alza a nivel transcripcional de MET o HGF, los genes de fusión de MET y las mutaciones que provocan la omisión del exón 14 de MET.

Además, la activación de la vía MET representa un mecanismo frecuente de resistencia adquirida a los inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ) dirigidos a EGFR y ALK en los CPNM impulsados por EGFR y ALK. Aunque se ha reconocido desde hace tiempo que MET es un objetivo terapéutico prometedor en el CPNM, la eficacia clínica de las terapias dirigidas a MET ha sido históricamente inferior a la de los inhibidores de EGFR y ALK. Es alentador que varios ITQ de MET, como capmatinib, tepotinib y savolitinib, hayan sido aprobados para el tratamiento de las mutaciones que provocan la omisión del exón 14 de MET. También han demostrado potencial para superar la resistencia a los ITQ de EGFR o ALK impulsada por MET.

El 14 de mayo de 2025, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) concedió una aprobación acelerada a telisotuzumab vedotin-tllv para pacientes adultos con CPNM no escamoso localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores presentan una sobreexpresión elevada de la proteína c-Met y que ya han recibido una terapia sistémica previa. En esta revisión, resumimos la estructura y el papel fisiológico del receptor MET, los mecanismos moleculares que subyacen a la activación aberrante de MET, su contribución a la resistencia adquirida contra las terapias dirigidas y las estrategias emergentes para dirigir eficazmente las alteraciones de MET en el CPNM.