Las alteraciones de HER2 se presentan en múltiples tipos de cáncer más allá del cáncer de mama, incluidos los cánceres gástrico, de pulmón no microcítico, colorrectal, ginecológico, de glándulas salivales, del tracto biliar y urotelial. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), un conjugado anticuerpo-fármaco de nueva generación, ha transformado los resultados gracias a su alta relación fármaco/anticuerpo, su potente carga inhibidora de la topoisomerasa I y su diseño de permeabilidad de la membrana que permite un efecto secundario. Revisamos la evidencia clínica y traslacional de T-DXd en tumores sólidos no mamarios, centrándonos en la eficacia, la seguridad, los biomarcadores y los mecanismos de resistencia. Los datos clave se obtuvieron del programa de ensayos DESTINY, estudios de "basket" y presentaciones regulatorias recientes.
En los diferentes tipos de tumores, T-DXd ha demostrado tasas de respuesta clínicamente significativas: ≥55 % en el cáncer de pulmón no microcítico con mutación de HER2, 42-51 % en el cáncer gástrico, 37-45 % en el cáncer colorrectal, 57 % en el cáncer de endometrio y ≥60 % en el carcinoma del conducto salival. También se han observado respuestas duraderas en los cánceres biliar y urotelial. Los eventos adversos más frecuentes son gastrointestinales y hematológicos, mientras que la enfermedad pulmonar intersticial sigue siendo la toxicidad más importante, que se produce en ≥10-15 % de los pacientes, con casos fatales poco frecuentes. Los biomarcadores predictivos varían según la histología: la mutación de HER2 es más relevante en el cáncer de pulmón no microcítico, mientras que la amplificación y la sobreexpresión definen el beneficio en los cánceres gastrointestinales y ginecológicos.
Los mecanismos de resistencia incluyen la disminución de HER2, la activación de la señalización alternativa y la alteración de la liberación de la carga. T-DXd ha surgido como una terapia transformadora en los cánceres impulsados por HER2, lo que ha llevado a aprobaciones específicas para cada histología y independientes del tejido. Es esencial una vigilancia atenta de la enfermedad pulmonar intersticial, y se justifica una mayor investigación para refinar los biomarcadores, abordar la resistencia y explorar combinaciones racionales de fármacos. T-DXd ejemplifica el cambio de paradigma de los conjugados anticuerpo-fármaco hacia una oncología de precisión pancancerosa.
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