Los inhibidores de puntos de control inmunitarios dirigidos al ligando 1 del programa de muerte celular 1 (PD-L1) están revolucionando el tratamiento del cáncer.
Sin embargo, las estrategias para inducir la degradación endógena de PD-L1 representan un paradigma terapéutico emergente. Aquí identificamos a los proantocianidinas (PC) como un potente inducidor de la degradación de PD-L1 mediante una mecanismo asociado con la degradación del retículo endoplasmático (ERAD). Desde el punto de vista mecánico, las PC ejercen efectos duales: Primero, lo que hace es dirigirse y estabilizar LKB1 para activar AMPK en células tumorales, lo que a su vez induce la fosforilación de PD-L1 en Ser195 - una perturbación que a su vez impide la glicosilación de PD-L1 y promueve su retención en el ER. Segundo, las PC se unen directamente al ubiquitin ligasa E3 SYVN1 para aumentar su estabilidad proteica, lo que fortalece el enlace entre PD-L1-SYVN1, acelerando así la ubiquitinación K48-linkada y la degradación proteosómica de PD-L1 retentido en el ER.
Esta cascada culminó en la activación de respuestas inmunitarias antitumorales dominadas por células T CD8+, acompañadas de una supresión de las células supresoras derivadas de mieloides y células T reguladoras. En modelos preclínicos de cáncer de pulmón y cáncer colorrectal, las PC demostraron eficacia antitumoral sinérgica cuando se combinaron con anticuerpos anti-citoquímico T linfocítico antígeno 4 (anti-CTLA-4). Es notable que las PC también inhibieron potencialmente el progreso del cáncer colorrectal ortotópico inducido por azoximetano/dextran sódico en ratones. En conjunto, nuestros hallazgos revelan un mecanismo antitumoral de las PC, estableciendo este compuesto de pequeña molécula como un modulador de puntos de control inmunitarios que explota la vía ERAD con potencial translacional prometedor para el tratamiento del cáncer.
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