Diseño y Síntesis de Inhibidores de KRAS(G12C) para Evaluación Antitumoral que Incorporan Terapia Combinada con Inhibidores de Nrf2, PARP-7 y Pan-USP para Aliviar la Resistencia a los Fármacos de Forma Sinérgica.

En comparación con el control positivo MRTX849, los compuestos sintetizados 7g, 7p, 7q, 7r, 7v y 7y mostraron actividades antiproliferativas más fuertes contra las células H358 con valores de IC50 < 1 nM (cultura celular 3D) y una potencia inhibitoria comparable contra KRASG12C. Entre ellos, 7q (MH5) demostró una selectividad celular satisfactoria, características farmacocinéticas moderadas y efectos anticancerígenos buenos en xenografts de cáncer pancreático y colorrectal in vivo. Significativamente, la combinación de 7q con el inhibidor Nrf2 ML385 o el inhibidor PARP7 RBN-2397 aumentó considerablemente la sensibilidad de 7q contra células pulmonares (H1373) in vivo.

Además, la terapia combinada de 7q con el inhibidor pan-USP PR-619 obtuvo una inhibición sinérgica estadísticamente significativa del crecimiento celular H1373 tanto in vitro como in vivo. Nuestros hallazgos indican que 7q puede ser un candidato prometedor para el tratamiento de cánceres que presentan la mutación KRASG12C, y los resultados del régimen combinado establecieron una base farmacológica para abordar la resistencia a los medicamentos.