Las mutaciones KRAS-G12D son causas frecuentes de cáncer de páncreas y de colon, pero las terapias dirigidas eficaces siguen siendo limitadas.
Este estudio describe el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de dos nuevos inhibidores de KRAS-G12D, GD-2 y GD-4. Ambos compuestos mostraron una fuerte actividad antiproliferativa en las líneas celulares cancerosas AGS y ASPC1, con valores de IC50 que oscilaron entre 0,2 y 1,8 µM. El ensayo de unión a proteínas también demostró una alta afinidad por KRAS-G12D, con constantes de disociación (Kd) de 146 nM para GD-2 y 3,18 nM para GD-4. Las investigaciones mecanísticas revelaron que ambos compuestos redujeron significativamente las vías de señalización posteriores, como lo demuestra una clara disminución en la expresión de fosfo-ERK.
Además, las simulaciones de dinámica molecular confirmaron interacciones de unión estables dentro del bolsillo de KRAS-G12D. En conjunto, estos hallazgos identifican a GD-2 y GD-4 como candidatos terapéuticos prometedores para los cánceres impulsados por KRAS-G12D.
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