¿Por qué continúa fallando la terapia dirigida contra el EGFR en cáncer de mama? Del descifrado mecánico a nuevas estrategias de intervención.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está sobreexpresado en un subconjunto de cánceres de mama, particularmente en pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) y resistentes a la terapia endocrina, representando un objetivo terapéutico potencial. Aunque se han desarrollado y aprobado múltiples inhibidores del EGFR para el cáncer de pulmón no pequeño célula, el cáncer colorrectal y otras malignidades, estos medicamentos han fracasado repetidamente en el tratamiento del cáncer de mama, con numerosos ensayos clínicos confirmando su eficacia limitada. La causa subyacente radica en el desarrollo de resistencia a los fármacos, que puede surgir de la activación de vías compensatorias o de la estabilidad anormal del propio protein EGFR, resultando finalmente en una respuesta terapéutica insuficiente. Para superar esta dilema clínico, este artículo revisa las tecnologías dirigidas a la degradación proteica, como PROTAC y LYTAC.

Estas tecnologías inducen directamente la degradación del protein EGFR mediante los caminos ubiquitino-proteasome o lisosómicos, ofreciendo una nueva dirección para eludir la resistencia a los inhibidores tradicionales de pequeña molécula. La investigación futura debería centrarse en la subtipificación molecular precisa para optimizar la selección del paciente, un análisis profundo de las mecanismos de resistencia y la exploración de estrategias terapéuticas combinadas novedosas, mejorando así las tasas de respuesta, superando los desafíos de la resistencia y abriendo el camino para el desarrollo de estrategias de tratamiento individualizado efectivas para el cáncer de mama con sobreexpresión del EGFR.