Antecedentes: La mutación KRASG12C es uno de los tipos de mutación especiales en pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CRLM). Aunque se han desarrollado varios inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos específicamente contra la mutación KRASG12C, sólo han mostrado beneficios clínicos limitados para los pacientes con CRLM.
Por lo tanto, todavía se necesitan enfoques alternativos. Métodos: Hemos investigado la expresión diferencial del gen Aldo-ceto reductasa de la familia 1 miembro B10 (AKR1B10) entre la mutación KRASG12C y la CRLM de tipo salvaje a través de la secuenciación de ARN, y hemos caracterizado los cambios en el microambiente tumoral (TME) de la CRLM con mutación KRASG12C utilizando análisis multiómicos.
El papel de AKR1B10 en el TME y su progresión de KRASG12C mutación CRLM fue confirmado por experimentos in vitro e in vivo, y el mecanismo molecular de lactato en neutrófilos reprogramación fue detectado por inmunofluorescencia, Western blot y Chip-qPCR. Resultados: AKR1B10 se expresó altamente en la mutación KRASG12C CRLM y se asoció con un mal pronóstico. Mecánicamente, AKR1B10 promueve el reclutamiento de neutrófilos en la EMT por la vía CXCL8/CXCR2. Mientras tanto, AKR1B10 podría promover la producción de lactato mediante la regulación de enzimas glucolíticas cruciales.
El aumento de la acumulación de lactato en la EMT promovió la lactilación de histonas de los neutrófilos, lo que indujo la transcripción de PD-L1 e impulsó la reprogramación de los neutrófilos hacia un fenotipo inmunosupresor. Conclusiones: AKR1B10 facilitó la evasión inmune de la CRLM con mutación KRASG12C reclutando y reprogramando neutrófilos para remodelar la TME inmunosupresora, proporcionando una potencial diana terapéutica para los pacientes con CRLM con mutación KRASG12C.
AKR1B10 reprograma los neutrófilos mediante la lactilación de histonas para favorecer la evasión inmune en las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal con mutación KRASG12C
Investigación
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Publicado: 03 de febrero de 2026
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Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
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Resumen
Antecedentes
La mutación KRASG12C es uno de los tipos de mutación especiales en pacientes con metástasis hepáticas del cáncer colorrectal (CRLM). Aunque se han desarrollado varios inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos específicamente a la mutación KRASG12C, solo han mostrado beneficios clínicos limitados para los pacientes con CRLM. Por lo tanto, todavía se necesitan enfoques alternativos.
Métodos
Identificamos mediante cribado el gen diferencialmente expresado Aldo-ceto reductasa familia 1 miembro B10 (AKR1B10) entre el CRLM con mutación KRASG12C y el CRLM de tipo salvaje mediante secuenciación de ARN, y caracterizamos los cambios en el microambiente tumoral (TME) del CRLM con mutación KRASG12C utilizando análisis multi-ómicos. Confirmamos el papel de AKR1B10 en el TME y su progresión del CRLM con mutación KRASG12C mediante experimentos in vitro e in vivo, y detectamos el mecanismo molecular del lactato en la reprogramación de neutrófilos mediante inmunofluorescencia, Western blot y ChIP-qPCR.
Resultados
AKR1B10 se expresó en gran medida en el CRLM con mutación KRASG12C y se asoció con un mal pronóstico. Mecánicamente, AKR1B10 promueve el reclutamiento de neutrófilos en el TME a través de la vía CXCL8/CXCR2. Mientras tanto, AKR1B10 puede promover la producción de lactato mediante la regulación de enzimas glicolíticas cruciales. El aumento de la acumulación de lactato en el TME promovió la lactilación de histonas de los neutrófilos, lo que indujo la transcripción de PD-L1 y promovió la reprogramación de los neutrófilos a un fenotipo inmunosupresor.
Conclusión
AKR1B10 facilitó la evasión inmune del CRLM con mutación KRASG12C al reclutar y reprogramar los neutrófilos para remodelar el TME inmunosupresor, lo que proporciona un posible objetivo terapéutico para los pacientes con CRLM con mutación KRASG12C.
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Disponibilidad de datos
Los conjuntos de datos que respaldan las conclusiones de este artículo se incluyen en el artículo y sus archivos adicionales. Los datos de RNA-Seq masivos provienen de la base de datos GEO, y los datos de células individuales provienen del Centro Nacional de Datos Genómicos (https://ngdc.cncb.ac.cn). Se compartirán datos adicionales relacionados con este artículo previa solicitud razonable al autor correspondiente.
Abreviaturas
CRLM: metástasis hepáticas del cáncer colorrectal
AKR1B10: Aldo-ceto reductasa familia 1 miembro B10
TME: microambiente tumoral
CRC: cáncer colorrectal
HCC: carcinoma hepatocelular
GC: cáncer gástrico
TTV: volumen tumoral total
qRT-PCR: reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real
ChIP: inmunoprecipitación de cromatina
H&E: hematoxilina y eosina
IHC: inmunohistoquímica
BSA: albúmina sérica bovina
HRP: peroxidasa de rábano picante
DAPI: 4,6-diamino-2-fenilindol
mIHC: inmunohistoquímica multiplexada
IF: inmunofluorescencia
PDTOs: organoides tumorales derivados del paciente
OS: supervivencia global
DFS: supervivencia libre de enfermedad
GLUT1: transportador de glucosa 1
HK2: hexoquinasa 2
LDHA: lactato deshidrogenasa A
MCT: transportador de monocarboxilato
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Financiación
Este trabajo fue apoyado por el Proyecto de Investigación Universitaria de la Provincia de Anhui (números de subvención 2025AHGXZK40773), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (números de subvención 82303475), el Laboratorio de Enfermedades Inflamatorias y Mediadas por el Sistema Inmune de la Provincia de Anhui (números de subvención IMMDL202406), el Proyecto de Mejora de la Calidad para la Nueva Era de la Educación del Departamento de Educación de la Provincia de Anhui (números de subvención 2024zyxwjxalk048), el Centro de Capacitación y Educación Continua de la Comisión Nacional de Salud (números de subvención GWJJMB202510022056) y el Proyecto de Investigación Universitaria de la Provincia de Anhui (números de subvención 2022AH040161).
Información del autor
Notas del autor: Weiwei Li, Wenkang Yuan, Zihao Du y Xiangyu Wang contribuyeron por igual a este trabajo.
Autores y afiliaciones:
Departamento de Cirugía General, Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Anhui, 218th Jixi Road, Hefei, Anhui, 230022, China. Weiwei Li, Wenkang Yuan, Zihao Du, Songlin Xing, Canliang Lu, Jiale Chen, Anhai Yu, Xinyu Jiang, Shiwei Zhang, Shuhao Zheng, Tianqi Wang, Chao Zhang y Chong Zhang.
Laboratorio de Enfermedades Inflamatorias e Inmunomediadas de la Provincia de Anhui, Facultad de Farmacia, Universidad Médica de Anhui, 81th Meishan Road, Hefei, Anhui, 230022, China. Xiaowen Feng, Xuefu Wang y Chong Zhang.
Departamento de Cirugía General, Hospital Huashan de la Universidad Fudan, 12th Wulumuqi Zhong Road, Distrito de Jing’an, Shanghái, 200040, China. Xiangyu Wang y Jinhong Chen.
Facultad de Farmacia, Universidad Médica de Anhui, Hefei, Anhui, China. Xiaowen Feng y Xuefu Wang.
Departamento de Oncología, Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Anhui, Hefei, Anhui, China. Daoyue Wang.
Departamento de Oncología, Hospital Lu’an de la Universidad Médica de Anhui, Lu’an, Anhui, China. Daoyue Wang.
Centro de Patología Clínica, Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Anhui, Hefei, Anhui, China. Tingting Shen.
Departamento de Cirugía General, Décimo Hospital del Pueblo de Shanghái de la Universidad de Tongji, Shanghái, China. Jieliang Zuo.
Autores:
Weiwei Li. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Wenkang Yuan. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Zihao Du. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Xiangyu Wang. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Daoyue Wang. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Songlin Xing. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Tingting Shen. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Canliang Lu. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Jiale Chen. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Anhai Yu. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Xinyu Jiang. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Shiwei Zhang. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Shuhao Zheng. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Xiaowen Feng. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Tianqi Wang. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Jieliang Zuo. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Jinhong Chen. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Chao Zhang. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Xuefu Wang. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Chong Zhang. Ver publicaciones del autor. Buscar autor en: PubMed, Google Scholar.
Contribuciones:
Los estudios fueron diseñados por WW Li, WK Yuan, ZH Du y XY Wang. Los experimentos fueron realizados por WW Li, WK Yuan y ZH Du. El análisis de datos fue realizado por DY Wang, TT Shen, CL Lu, JL Chen, AH Yu, XY Jiang, SW Zhang, SL Xing, SH Zheng, XW Feng, TQ Wang y JL Zuo. El manuscrito fue escrito por WW Li y WK Yuan, y revisado por JH Chen, C Zhang (Chao Zhang), XF Wang y C Zhang (Chong Zhang). Todos los autores revisaron y aprobaron el manuscrito.
Autores de correspondencia:
Correspondencia a Jinhong Chen, Chao Zhang, Xuefu Wang o Chong Zhang.
Declaraciones éticas
Aprobación ética y consentimiento para participar:
Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes, y el Comité de Ética del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Anhui (Anhui, China) (número de aprobación: Quick-PJ 2022-14-33) y el Hospital Huashan de la Universidad Fudan (Shanghái, China) (número de aprobación: KY2022-946) aprobaron el estudio. Todos los experimentos con ratones fueron aprobados por el Comité de Ética Animal de la Universidad Médica de Anhui (número de aprobación: LLSC-20230579).
Consentimiento para la publicación:
Todos los autores han aceptado la publicación de este manuscrito.
Conflictos de intereses:
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Información adicional:
Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales.
Derechos y permisos:
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Reproducciones y permisos.
Acerca de este artículo:
Citar este artículo: Li, W., Yuan, W., Du, Z. et al. AKR1B10 reprograma los neutrófilos mediante la lactilación de histonas para favorecer la evasión inmune en la metástasis hepática del cáncer colorrectal con mutación KRASG12C. J Exp Clin Cancer Res (2026). https://doi.org/10.1186/s13046-026-03653-2. Descargar cita.
Recibido: 11 de diciembre de 2025. Aceptado: 21 de enero de 2026. Publicado: 03 de febrero de 2026. DOI: https://doi.org/10.1186/s13046-026-03653-2. Compartir este artículo. Cualquier persona con la que comparta el siguiente enlace podrá leer este contenido. Obtener enlace para compartir. Lo sentimos, actualmente no está disponible un enlace para compartir para este artículo. Copiar enlace para compartir al portapapeles. Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenido Springer Nature SharedIt.
Palabras clave: Mutación KRASG12C, metástasis hepática del cáncer colorrectal, microambiente tumoral, infiltración de neutrófilos, lactilación.
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