La farmacología de red integrada con la multiómica demuestra que Wumei Wan modula la progresión del cáncer colorrectal regulando el eje de señalización de adhesión focal-YAP.

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tumores malignos más frecuentes del aparato digestivo, y la Medicina Tradicional China ha demostrado una buena eficacia en su tratamiento y pronóstico. Wumei Wan(WMW) se utiliza ampliamente en el tratamiento de enfermedades del aparato digestivo y tumores, con efectos como antidiarreico, antidisentería y alivio del dolor. Estudios farmacológicos modernos sugieren que sus ingredientes activos tienen propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antitumorales.

Sin embargo, aún falta una investigación sistemática sobre el papel de la WMW en la prevención y el tratamiento del CCR y sus mecanismos moleculares. El objetivo de este estudio es aclarar los componentes activos clave y los mecanismos primarios por los que WMW inhibe el inicio y la progresión del CCR, utilizando un enfoque multifacético que incluye el análisis de la composición química, la farmacología de red, los estudios multiómicos, la validación de la biología molecular y las simulaciones moleculares. Se utilizó UHPLC-HRMS/MS para identificar los componentes químicos en la decocción de WMW y en el suero tras la administración, y se combinó el análisis de farmacología de red para predecir posibles dianas y vías de señalización. Se seleccionaron vías diferenciales clave mediante un análisis combinado de transcriptómica y proteómica, y se verificaron los patrones de expresión del eje FAK/Src/YAP en el CCR utilizando la base de datos GEO.

Se construyó un modelo de ratón de CCR inducido por azoximetano/dextrano sulfato sódico (AOM/DSS) para evaluar los efectos de WMW en la tasa de supervivencia, la carga tumoral, los cambios histológicos en el colon y la expresión de proteínas relacionadas. Se detectó la expresión de los genes CTGF y Axin2 mediante qRT-PCR, y se examinaron los efectos reguladores del suero que contiene WMW sobre la señalización FAK/Src/YAP en el modelo de células HCT116. Por último, se realizaron simulaciones de acoplamiento molecular y dinámica molecular. El análisis UHPLC-HRMS/MS identificó 15 componentes circulantes de WMW tras su administración.

El análisis farmacológico en red reveló 241 dianas solapadas entre las dianas relacionadas con WMW y los genes asociados al CCR, que estaban enriquecidas en vías relacionadas con la regulación de la inflamación, la proliferación celular y las adhesiones focales, emergiendo como módulo central de la red las características de señalización relacionadas con FAK/Src/YAP. En el modelo de CCR inducido por AOM/DSS, el tratamiento con WMW se asoció a cambios en el peso corporal, la carga tumoral y la estructura de la mucosa colónica, junto con una reducción de los niveles de expresión tisular de VEGF y p53. Los análisis multiómicos mostraron alteraciones coordinadas en las vías relacionadas con la inflamación, la proliferación y la remodelación de la matriz extracelular (MEC) tras la intervención con WMW. El análisis de los conjuntos de datos GEO confirmó una expresión elevada de PTK2, Src y YAP1 en los tejidos del CCR, lo que apoya las características de señalización aberrantes asociadas a la adhesión focal y YAP en el CCR clínico.

Los experimentos in vivo e in vitro demostraron que la intervención de WMW se asociaba con una reducción de los niveles de fosforilación de FAK, Src y YAP, una disminución de la formación de fibras de estrés, una atenuación de la localización nuclear de YAP y una menor expresión de CTGF y PCNA. El acoplamiento molecular y las simulaciones de dinámica molecular indicaron que varios componentes circulantes podían interactuar de forma estable con el dominio quinasa FAK, mostrando el aurapteno características de unión relativamente favorables.

Estos hallazgos sugieren que la intervención de WMW está asociada con alteraciones coordinadas en la señalización relacionada con la inflamación, la proliferación celular y la remodelación de la matriz extracelular en el CCR, representando la mecanotransducción relacionada con la adhesión focal-YAP una posible característica asociada.

Este estudio proporciona pruebas experimentales integradas que respaldan la investigación adicional de las estrategias basadas en WMW y la medicina tradicional china dirigidas a la señalización asociada a la adhesión focal en la investigación del CCR.